《兰贝斯的丽莎》是毛姆长篇小说的处女作和成名作。
一八九二年十月三日，十八岁的毛姆成为伦敦圣托马斯医院医学院的一名学生，为期五年的学医生涯，不仅使他有机会了解到底层人民的生活状况，而且使他学会用解剖刀一样冷峻、犀利的目光来剖视人生和社会。他的第一部小说《兰贝斯的丽莎》，即根据他作为见习医生在贫民区为产妇接生时的见闻用自然主义手法写成。它描写的是贫民窟的一个与寡母相依为命的漂亮姑娘丽莎短促的一生和悲剧性的死亡，通过一个劳工阶层的通奸故事真切地反映出世纪之交劳工阶层的伦敦人的日常生活。真实、大胆，又富含同情的幽默。

1951年，毛姆出版四卷本短篇小说全集，共收录91个故事，并亲自确定篇目和顺序，为每一卷撰写序言。1963年企鹅出版社在此基础上推出新版，自此被认作标准定本，多次重版。理想国版《毛姆短篇小说全集》（四卷本）译自2002年企鹅版，首次以精彩译文再现毛姆短篇作品的全貌。《英国特工阿申登》为第三卷。

1944年，在二战的硝烟中，《刀锋》出现在饱受战争煎熬的读者面前。实际上，本书的写作是在第二次世界大战以前，是作者在美国游历时写就的。讲述的故事发生在第一次世界大战前后。美国青年莱雷为好友在战争中猝然死亡，而开始向自己的内心展开深刻的追问：既然世间有善，为何恶亦相生？战后，拉里在故乡感受着美国建设一个“宏伟而繁荣的时代”的热潮，却难以置身其间。他执拗地要寻求心中那个让他难以割舍的疑问。他在书籍中发掘，在静思中梳理。为此，他几乎投入了自己全部的精力与热情，甚至解除了与恋人伊莎贝尔的婚约。之后远遁法国，再后，开始周游世界。在印度，他从东方的《奥义书》踏上了心灵自我完善之路。

一个英国证券交易所的经纪人，本已有牢靠的职业和地位、美满的家庭，但却迷恋上绘画，像“被魔鬼附了体”，突然弃家出走，到巴黎去追求绘画的理想。他的行径没有人能够理解。他在异国不仅肉体受着贫穷和饥饿煎熬，而且为了寻找表现手法，精神亦在忍受痛苦折磨。经过一番离奇的遭遇后，主人公最后离开文明世界，远遁到与世隔绝的塔希提岛上。他终于找到灵魂的宁静和适合自己艺术气质的氛围。他同一个土著女子同居，创作出一幅又一幅使后世震惊的杰作。在他染上麻风病双目失明之前，曾在自己住房四壁画了一幅表现伊甸园的伟大作品。但在逝世之前，他却命令土著女子在他死后把这幅画作付之一炬。通过这样一个一心追求艺术、不通人性世故的怪才，毛姆探索了艺术的产生与本质、个性与天才的关系、艺术家与社会的矛盾等等引人深思的问题。同时这本书也引发了人们对摆脱世俗束缚逃离世俗社会寻找心灵家园这一话题的思考，而关于南太平洋小岛的自然民风的描写也引人向往。
《月亮和六便士》说问世后，以情节入胜、文字深刻在文坛轰动一时，人们争相传看。在小说中，毛姆用第一人称的叙述手法，借“我”之口，叙述整个故事，有人认为这篇小说的原型是法国印象派画家高更，这更增加了它的传奇色彩，受到了全世界读者的关注。