该剧以乔峰、段誉和虚竹三人的传奇经历为主线，交织以三人与阿朱、王语嫣、梦姑三段感人至深的缠绵恋情，从而铺陈开一幅气势磅礴的江湖画卷。

南宋时期，惨遭灭门横祸的郭靖、杨康分别在江南七怪与全真教道士丘处机的教养下成人。18年后，郭靖奉师命南下。杨康却贪恋富贵，认贼作父。郭靖与黄蓉一见如故，彼此倾心，但因华筝之婚约在先，以及江南七怪的反对等多种因素，两人情感可谓一波三折。五位师父被害于桃花岛，郭靖愤而离开黄蓉。这一对两情相悦的青年，经历了坎坷磨难，才修成正果。恶言恶行的杨康，也难逃惨死在嘉兴铁枪庙中的命运。郭靖随黄蓉故国万里行，遍识天下武林高人，武功日见提升，终于得以报杀父深仇，消师门积怨，夺《武穆遗书》，率大军西征，承亡母之教，上华山论剑，救襄阳国难。这位原本纯朴憨厚、木讷愚钝的射雕英雄，变成一个为国为民、悲天悯人的侠之大者。

为人聪明圆滑的韦小宝（陈小春）因义气帮助“反清复明”组织天地会击退清兵后，稀里胡涂接受该组织命令潜入宫中做了未净身的假太监，准备伺机偷取藏有清朝秘密的四十二章经。偶然结识微服的康熙皇帝（马浚伟）后，两人成为莫逆之交。
宫廷之内，鳌拜欲篡位夺权，邪教组织神龙教将真正的太后软禁，并派人假扮起太后，目的也为伺机盗取四十二章经。韦小宝凭借聪明机智开始周旋于众人之间，一面帮着好兄弟康熙的忙，一面想着怎样为天地会做事。但在义和利之间取舍时，韦小宝没忘风流快活，先后有建宁、双儿、木剑平等七个女人投进他的怀抱，而她们吃起醋耍起泼来，也着实让他头疼不已。

丐帮帮主乔峰（黄日华 饰）英雄盖世、义薄云天，与燕王后裔慕容复（张国强饰）并称“北乔峰，南慕容”。时值江湖上突发多起命案，乔峰在帮助慕容复洗刷嫌疑的同时，却不想被丐帮的阴谋党揭发了自己的身世之谜，更因此被逐出丐帮。乔峰在追寻江湖命案和自己身世之谜时，与慕容复的婢女阿朱（刘锦玲饰）患难见真情，结下共度一生的盟约，却最终因为两人误解阿朱的生父就是乔峰一直要寻找的“带头大哥”，而酿下不可挽回的悲剧……
另一方面，大理镇南王世子段誉（陈浩民 饰）外出游玩，阴差阳错掉下悬崖进入琅嬛福地，段誉在洞中偶得“北冥神功”和“凌波微步”两部武功秘笈，也对洞中一幅画像中的“神仙姐姐”一见钟情。其后他闯入曼陀山庄，发现慕容复的表妹王语嫣（李若彤饰）长相与“神仙姐姐”一模一样，无奈王语嫣一直钟情于表哥慕容复。在步步跟随王语嫣和慕容复的同时，段誉不慎发现了慕容复的阴谋，而王语嫣也逐渐被段誉的深情所打动。
与此同时，少林寺小沙弥虚竹（樊少皇 饰）偶遇了遭仇家追杀受了重伤的天山童姥，善良的虚竹背着童姥一起逃难，更演绎了一段武林奇遇……

杨康的儿子杨过（古天乐 饰）自小被郭靖收养，郭靖希望他学好，于是送到了桃花岛跟黄药诗学习。杨过在桃花岛上整日被郭芙和大、小武欺负，一气之下独自出走了。杨过被古墓派的小龙女（李若彤 饰）收留，认她作姑姑，生活在活死人墓里跟小龙女学习武功，日久天长，两人渐渐互生情愫，决定今生今世结成夫妻，永远生活在古墓。可惜机缘巧合下，他们最终要走出活死人墓，去经历一番江湖恩怨，两人最后能否有情人终成眷属？