2029年，公安九课在市容很像香港的日本城市“新港市”中执行各种秘密任务。九课因为不顾正当程序的自作主张、强硬行事，往往与政府其他部门起冲突，例如负责外交的公安六课就与九课不合。另一方面，九课之中的重要人物，全身是义体的机械生化人草薙素子，对于自己的现状一直隐隐感到不满。有一天，公安九课因为一件外国政要的刺杀未遂案而开始追查神秘的黑客“傀儡师”。傀儡师能透过网络入侵人脑，植入虚拟记忆，再利用记忆被窜改的对象来达成目的。虽然九课的追查没有成功，藏有傀儡师的“灵魂”的机械生化人却自行来到九课。公安六课随后赶来将傀儡师绑走。草薙素子因为在事前就推测出六课的绑架行动而成功拦截傀儡师。这时发现原来傀儡师并不是人类，而是公安六课设计来非法操纵人类的电脑程式“2501计划”。2501计划在意外中产生自觉意识，决定逃出六课以求生存，并且要求和草薙素子的灵魂“融合”以求进一步发展。草薙素子最后在同事巴特的协助与掩护下完成融合并且脱离政府掌握，下落不明，其意识与整个网络融合。

草薙素子之后，巴特与侦探出身的陀古萨结为搭档。近期发生多起机器人偶杀害主人继而自杀的事件，由于受害者家属均无公诉，且死者中有政客与公安官员，于是公安9课派出巴特小组调查此案。杀人人偶皆为荒凉地带公司出品的哈德莉机型，应部分顾客要求，该机型同时具备异性玩伴的功能，巴特从荒凉地带公司出货官遇害入手，卷入与黑帮的战斗，期间有人入侵他的大脑，使其自残。
巴特决定直奔荒凉地带总部，他与陀古萨拜访了择捉岛上的黑客基姆，后者布下系统陷阱，幸有素子提出警告避免陀古萨陷入控制。依靠基姆这条线索，巴特登上了荒凉地带公司设立在海上的工厂船，素子再次降临他的身边，与其并肩作战。

本作讲述一名对献血十分狂热的女高中生绊播贡，从献血车上救出一名晕倒的金发吸血鬼美少女，为了保护她而将其带回家，进而发生了一连串喜剧故事。