斯泰尔斯庄园的女主人英格尔索普太太掌管着财政大权。某日凌晨，她在自己的房间里毒发身亡，而房间的三个门都是从里面锁上的。
侦探波洛在调查此案的过程中发现了一系列疑点，但最大的疑犯——英格尔索普太太的丈夫却有不在场的证据。最让波洛感到头痛的是，庄园里的每个人似乎都隐瞒了什么。

侦探波洛在叙利亚完成了一项委托，要搭乘辛普朗号东方快车回国。奇怪的是，似乎全世界的人都选在那一夜出行，这列铺位一向宽裕的豪华列车竟然一票难求。幸好他遇到了好友、国际客车公司的董事布克先生，这才挤上了车。
午夜过后，一场大雪迫使辛普朗号停了下来。第二天一早，大家发现少了一名乘客。一个美国人死在了他的包厢里，被刺了十二刀，可他包厢的门却是反锁的。随着调查的深入，案情却似乎更加扑朔迷离，大侦探波洛想出了两种截然不同的解释……