方言（王志文 饰）和杜梅（江珊 饰）就像所有的恋人一样，在吵闹然后又复合的分分离离中经历了一段刻骨铭心的爱情。起初，两人的相处并不顺利，先是杜梅误会方言身边已有女友，而后杜梅借意透露将赴舞会，婉转邀请方言前往当其舞伴，然而误会又接踵而至，两人的关系陷入僵局。
方言说“我什么也做不了时”，杜梅说“你可以做我的丈夫”，就如这般跌跌撞撞，方言和杜梅最终也走进了婚姻殿堂。方言外冷内热，对杜梅又爱又拙于表达；而杜梅敏感，与方言的矛盾因此频频升级，两人的身边似乎也出现了各自的“情敌”。然而，当彼此发现自己是对放心中无法替代的爱人时，一切却又已经无法挽回……

三十年代，上海，华鑫钟表店的伙计陈子坤（陈坤 饰）与店老板的女儿方紫仪（罗海琼 饰）经历着人生的初恋，在老板的挑剔下偷偷爱恋着。却因为结识了安琪（李小冉 饰）而卷入一场风波，从此生命轨迹截然不同。子坤与安琪被关进监狱，紫仪为救子坤闯进杜家吓坏了自小患有心病的杜家千金杜心雨（周迅 饰），寻救失败反惹祸上身，后是拜托同学范丽君的表哥李英奇（陆毅 饰）才将子坤救出来。英奇对紫仪产生了好感，而他此时正被家中安排与丽君结婚。
子坤去杜家索赔时得到心雨好感并愿意向他敞开心扉，看着这得来不易的情景杜云鹤急忙讨好子坤，希望他能留在心雨身边成为他的女婿。子坤心里只有紫仪，却不知道那边李英奇已经对紫仪展开热烈追求，紫仪执意不从但心却在一点点融化，她在顾忌好友范丽君。
杜云鹤的手下阿莱（孙红雷 饰）爱上了孤高倔强的安琪，安琪却看不惯他的走狗嘴脸，她爱的是英俊温和的李英奇，并在英奇的帮助下开了家花店。后又遭遇花店被砸事件，被迫去做舞女，却得到阿莱保护照顾，安琪对阿莱改观。
子坤渐渐爱上了天真善良的心雨，为了弄清感情他出海而去，回来后对紫仪说分手，因为他不能给她富足的生活。紫仪黯然离去。李英奇在教堂逃婚，带紫仪远走高飞，却在范丽君的手段下被迫回来，从此紫仪过上了备受折磨的日子。
子坤与心雨在杜云鹤的安排下在世外桃源过上了诗一般的日子，却没能禁受住诱惑回到了上海，一段腥风血雨再难避免，这群痴男怨女的命运纠缠在一起，演绎出一段轰轰烈烈的命运故事。

位于北京某处的《人间指南》编辑部，聚集着六位性格各异知识工作者。老年知识分子里：主编老陈（吕齐 饰）对待工作兢兢业业、认真负责；牛大姐（童正维 饰）快人快语、疾恶如仇；老刘（张瞳 饰）胆小怕事，体现着传统知识分子懦弱的一面；中年知识分子余德利（侯耀华 饰）善于接受新事物 ，聪明圆滑，带着点市井江湖的习气。青年一派，李冬宝（葛优 饰）想法前卫，正直善良，总想和机敏美丽的女同事戈玲（吕丽萍 饰）处处对象，无奈戈玲心高气傲，对待貌不惊人的冬宝不冷不热，若即若离。
因工作关系，编辑部的同仁经常接触社会各阶层的人物，光怪陆离，三教九流，改革开放大潮下的人生百态在小小的编辑部内一一呈现……