无边的戈壁滩上，欠下高利贷的二勇（王学兵 饰）意外与来历不明的孩子尕娃（朱耕佑 饰）踏上了一段凶险的追妻之旅，笔直又狭长的公路上，二勇和尕娃与忧郁暴躁的女卡车司机小眉（马伊琍 饰）相遇，三个性格迥异的人因故临时结伴而行，在穿越戈壁的三天两夜里，三个孤独的人度过了一段恍若家人的时光。随着旅途的继续，他们邂逅的人和遭遇的事，使得每个人命运发生了重大改变，人的命，路的头，在苍茫天地之下都变得微不足道……

小有名气但利欲熏心的律师潘肖（徐峥 饰），凭借扎实的法律知识和巧舌如簧的庭辩技巧，成功帮盗捕国家珍禽阿拉泰隼并残忍杀害一名警察的西北盗猎团伙老大（多布杰 饰）洗脱罪名。老大承诺十天后付清余款，潘肖则要求对方用一辆红色轿车抵押。在此之后，他驾驶着新车踏上从西北荒漠返回大都会的路程。谁知路上险情不断，先是和一对开卡车拉茅草的哥俩（王双宝 & 巴多 饰）发生摩擦，导致人伤车损，接着又不慎撞飞一个似乎拦车求助的男子（黄渤 饰）。自知摊上人命的潘肖辗转来到一家专事不法勾当的黑店，并在此结识了受困于此的妓女（余男 饰）。与此同时，盗猎老大尾随其后，似乎另有凶险计划。
此时潘肖还没真正意识到，他前方是怎样一条充满凶险的旅途……

二手音响商耿浩（黄渤 饰）婚姻失败，他想用锤子爆小三（李晨 饰）的头，却迟迟没有勇气，幸亏在剧组做制片的兄弟郝义（徐峥 饰）及时发现自暴自弃的耿浩，他决定带着耿浩开启一段“治愈之旅”。于是一对好基友带着一只狗上路，邂逅三千公里的“桃花”。“阿凡达女郎”（陶慧 饰）、“杀马特”周丽娟（周冬雨 饰）、“白富美”（张俪 饰），各式各样的女人接连登场，耿浩一路艳遇一路疗伤。时光倒转，5年前的此时，大龄文艺女青年（袁泉 饰）因为听了一首流浪歌手耿浩的歌，毅然前往大理……在经历一连串奇葩遭遇之后，大家都放下了心里的“阴影”，找到了通向幸福的道路。