1928年，伪满洲国的日本翻译伊丹英彦（仲村亨）离开中国情人丁慧（章子怡）返回日本，数年后他再回中国来到上海时，变身高级特务。而此时丁慧已成为地下抗日组织的成员，并与该组织首领谢明（冯远征）相爱。抗日组织去火车站接从外地聘请的暗杀日本情报人员山本的杀手时，误认其为小职员司徒（刘烨），混乱中，丁慧杀死司徒女友依玲（李冰冰），司徒则被伊丹英彦抓获。
对一系列遭遇无比迷惑的司徒被释放后，发誓要为依玲报仇。丁慧与伊丹英彦重逢，成为两股势力互相设局要利用的重要棋子，她本人正为误杀无辜饱受内心折磨。某个日本会所举办的舞会上，伊丹英彦告诉丁慧山本与谢明均已死，丁慧震惊想刺杀伊丹英彦之际，司徒持枪闯进舞会。

广东佛山人叶问（梁朝伟 饰），年少时家境优渥，师从咏春拳第三代传人陈华顺学习拳法，师傅“一条腰带一口气”的告诫，支持他走过兵荒马乱、朝代更迭的混乱年代。妻子张永成（宋慧乔 饰）泼辣干练，二人夫唱妇随，琴瑟合璧。
1936年，佛山武术界乱云激荡。八卦拳宗师宫羽田（王庆祥 饰）年事已高，承诺隐退。其所担任的中华武士会会长职位，自然引起武林高手的关注与觊觎。包括宫羽田的独生女宫二（章子怡 饰）在内，白猿马三（张晋 饰）、关东之鬼丁连山（赵本山 饰）、咏春叶问等高手无不将目光聚焦在正气凛然的宫羽田身上。拳有南北，国有南北乎？最有德行之人才堪会长重任，然这浮世虚名却引得无数迷乱之人狂醉奔忙，浪掷残生。生逢乱世，儿女情长埋藏心底，被冷若寒冰的车轮碾作碎泥……

1966年，从新加坡返回香港想忘掉过去的周慕云（梁朝伟 饰）住进东方酒店的、同他曾经熟悉的数字2046只差一号的2047号房，开始了他的卖文生涯。眼前、曾经在他身边出现过的一个个女人（章子怡、王菲、张曼玉、刘嘉玲等 饰）经过他大脑的过影后，令他对时空产生疑惑，不但忘不了过去，一幕幕往事反而更加挥之不去。
为了与过去作更好的告别，他将生活的点点滴滴化为文字，写下小说《2046》（说只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆）。