《明朝那些事儿》讲述从1344年到1644年，明朝三百年间的历史。作品以史料为基础，以年代和具体人物为主线，运用小说的笔法，对明朝十七帝和其他王公权贵和小人物的命运进行全景展示，尤其对官场政治、战争、帝王心术着墨最多。作品也是一部明朝政治经济制度、人伦道德的演义。

第五部的内容包括两大部分。
第一部分是内争。写严嵩倒台后徐阶、高拱、张居正三个杰出的政治家各施手段，你方唱罢我登场。三人都是实干家，为中兴朝廷呕心沥血；同样又都是阴谋家，铲除异己心狠手辣。而这两点又均以张居正为最：一条鞭法和考成法的改革措施遗惠万民、泽及百代；顺我者昌，逆我者死，虽杀门生亦不眨眼。
第二部分是外战，亦即援朝抗日战争。从庙算到外交，从战争到和平，帷幄运筹神鬼莫测、惊心动魄。战争场面波澜壮阔、杀声震天。更描绘了一系列栩栩如生、呼之欲出的英雄人物，如“不世出之英雄”李如松，临危受命、甘当大任的朝鲜名将李舜臣，誓死不退、以身殉国的老将邓子龙等。