在一场车祸中，永井圭（佐藤健 饰）意外发现自己竟然是一名“亚人”。亚人，拥有着和人类一样的外貌，却有着惊人的自愈能力和不死之身，为了获得亚人神秘的力量，政府逮捕并监禁了现今已经发现的亚人们，包括永井圭，在他们身上进行残忍的活体实验，然而对外，政府却声称这一行为是在保护亚人。
同样身为亚人的佐藤（绫野刚 饰）救出了永井圭，希望后者能够加入自己的阵营。佐藤依靠着进行恐怖活动来威胁政府，提出建立亚人自治区的诉求。永井圭知道佐藤生性贪婪邪恶，不愿意就范，因此亦被佐藤视为敌人。身处漩涡的中心，永井圭知道，这并不单单只是佐藤和自己的战争，而是人类和亚人之间的博弈。

经历了动荡的明治维新，日本迎来新的时代。在明治政府第十个年头，不祥的气息弥漫东京。恶德实业家武田观柳（香川照之 饰）操纵女医师高荷惠（苍井优 饰）研制新型鸦片，公开招揽落魄武夫，大肆收购周边土地，有条不紊地实现他的狼子野心。在此期间，以刽子手拔刀斋之名滥杀无辜的鹈堂刃卫（吉川晃司 饰）引起了前新選组头目斋藤一（江口洋介 饰）的注意，也迫令隐姓埋名多年的拔刀斋本尊绯村剑心（佐藤健 饰）登场。寄居在神谷道场的绯村渐渐融入神谷薫（武井咲 饰）和周边庶民的平和生活之中。然而武田欲壑难平，为了保护善良的人，剑心不得不拔出逆刃刀和相乐佐之助（青木崇高 饰）勇闯虎穴……
本片根据漫画家和月伸宏的经典原作改编。