故事要从一位无名作家（裘德·洛 Jude Law 饰）说起，为了专心创作，他来到了名为“布达佩斯”的饭店，在这里，作家遇见了饭店的主人穆斯塔法（F·莫里·亚伯拉罕 F. Murray Abraham 饰），穆斯塔法邀请作家共进晚餐，席间，他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。
饭店曾经的主人名叫古斯塔沃（拉尔夫·费因斯 Ralph Fiennes 饰），而年轻的穆斯塔法（托尼·雷沃罗利 Tony Revolori 饰）在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直，精明能干，在他的经营和组织之下，布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）情投意合，D夫人去世后，在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃，这一举动惹恼了她的儿子迪米特里（阿德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰），布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。

故事发生在遥远的26世纪，外科医生依德（克里斯托弗·瓦尔兹 Christoph Waltz 饰）在垃圾场里捡到了只剩下头部的机械少女将她带回家中，给她装上了本来为自己已故的女儿所准备的义体，并取名阿丽塔（罗莎·萨拉扎尔 Rosa Salazar 饰）。苏醒后的阿丽塔对这个五彩斑斓但却暴力而又残酷的世界产生了浓厚的兴趣，在结识了青年雨果（基恩·约翰逊 Keean Johnson 饰）后，阿丽塔开始接触名为机动球的运动，并在比赛中展现出了惊人的格斗天赋。
在废铁城居民们的头顶，漂浮着巨大的浮空城市撒冷，废铁城居民们的一切劳作和付出，都是为了给撒冷提供继续运作的燃料。在大财阀维克特（马赫沙拉·阿里 Mahershala Ali 饰）所设立的机动球比赛中，最终获得冠军的人能够获得前往撒冷生活的资格，阿丽塔决定利用自己的格斗天赋参加比赛，却被卷入了一个巨大的阴谋之中。