1939年9月，二次世界大战方兴未艾，德军进驻波兰，将纳綷军队组成“精卫队”，下令重新安顿犹太人的户口。德商辛德勒值此战乱，一方面迎逢德军各级军官，另一方面则进行低价引进犹太劳工，并委任犹太工头以撒处理场内大小事。辛德勒虽藉机大发战争财，但对以撒却颇为仁厚而备受爱戴。“精卫队”司令阿蒙生性残暴，以枪杀劳工为乐，整个占领区如同炼狱般。1941年3月，德军将维斯图拉河以南归为犹太区，阿蒙更变本加厉，1944年4月甚至大规模展开焚尸行动，辛德勒看不惯如此行为便和以撒商议出一计，以所有资产行贿阿蒙，以捷克新厂需要大批劳工制作军火为由，列出一份长至千人的名单，运往家乡布蓝恩利兹躲藏，待德方发现时，大战结束了，辛德勒则仍以战争罪犯法办。

故事要从一位无名作家（裘德·洛 Jude Law 饰）说起，为了专心创作，他来到了名为“布达佩斯”的饭店，在这里，作家遇见了饭店的主人穆斯塔法（F·莫里·亚伯拉罕 F. Murray Abraham 饰），穆斯塔法邀请作家共进晚餐，席间，他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。
饭店曾经的主人名叫古斯塔沃（拉尔夫·费因斯 Ralph Fiennes 饰），而年轻的穆斯塔法（托尼·雷沃罗利 Tony Revolori 饰）在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直，精明能干，在他的经营和组织之下，布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）情投意合，D夫人去世后，在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃，这一举动惹恼了她的儿子迪米特里（阿德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰），布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。