根据中国古典名著《聊斋志异》改编。
秦汉年间，都尉王生（陈坤 饰）率王家军在西域苦战，并救回一女子小唯（周迅 饰）。王生并没有看到在他到来之前，小唯刚刚吞食完人心以保持人形。九霄美狐小唯对王生一见钟情，跟随他回家后以妹妹自居，眼看王生与佩容（赵薇 饰）夫妻情深，暗地里想取代佩容地位成为王生妻子。深爱着小唯且一直为她杀人取心的蜥蜴精小易几度向小唯表白，却被小唯怒吼而走。
城里越来越多的人死于心脏被挖，王生誓要查个水落石出，佩容已经觉得小唯异于常人且对丈夫有意。碍于王生对小唯的一片信任，她唯有去寻求当年负气出走的旧情人庞勇（甄子丹 饰）帮忙，而降魔者夏冰出于天命亦自告奋勇去除妖。
佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到爱情，庞勇和夏冰已蓄势待发。

年轻的陈秋水（陈坤 饰）为少女王碧云（徐若瑄 饰）的弟弟雨萌当家庭教师，他清朗潇洒，有一套快乐的学习方法，两人一起唱歌学英文，简单快乐，很快就堕入爱河。然而陈秋水是左翼人士，为避难必须逃往大陆。虽然似乎是短暂的离别，但秋水离去前仍与王碧云私定终生，发誓矢志不渝。
但离别似乎很漫长 。秋水甚至与台湾失去了联络，但等待和思念仍埋在他的心中。部队护士王金娣（李冰冰 饰）对他坦言爱意，并展开追求。战争结束后，王金娣跟随秋水调至西藏，一路照顾无微不至。秋水亦多次寻碧云未果，决定把旧情藏于心底，不辜负决心随他的王金娣，二人成婚，但命运的嘲弄却在不远处。
秋水不知道，身在台湾的王碧云，终身未嫁，一生都在等待。