刑警Mike（吴镇宇 饰）和阿仁（古天乐 饰）是一对拍档兼好兄弟，两人一个性格孤僻、沉默寡言，一个玩世不恭、愤世嫉俗，均不得上司赏识。为了缉捕劫匪“毒龙”一伙，两人在独居老人四婆（罗兰 饰）家中布置了监控装置。期间，孤儿院长大的Mike结识了被男友遗弃的孕妇Jennifer（林美贞 饰），表示愿做孩子的父亲，而阿仁也结识靓妹阿Yen（郑雪儿 饰）。
不久，Mike知晓自己身染绝症，来日已经不多，为了Jennifer以后的生活，他与“毒龙”私下进行交易获得鉅款。同时，不忘职责的他又将“毒龙”的行踪通知阿仁，并与之一起同“毒龙”展开搏杀。

黑社会老大文哥（高雄 饰）被人追杀，其弟阿南（任达华 饰）安排五个人来做其兄的保镖，并命令他们查出暗杀文哥的幕后人物。这五人分别是阿鬼（黄秋生 饰）、阿来（吴镇宇 饰）、阿Mike（张耀扬 饰）、阿信（吕颂贤 饰）和阿肥（林雪 饰）。阿来和阿信是知名的高手，阿鬼、阿Mike、阿肥则是金盆洗手的昔日英雄：阿鬼是文哥以前的手下，阿Mike是神枪手，阿肥是枪械专家。五人同心协力，将杀手擒获，并查清了幕后主使人。五个不认识的江湖人成为肝胆相照的好友，这时，阿南告诉阿鬼，阿信与文哥之妻通奸，要求阿鬼去杀死阿信，阿来坚决不允许这么做。阿Mike和阿肥又分别支持阿来和阿鬼，最后他们约定在一家小餐厅解决这个问题，互相对准的枪口真是一触即发……

明朝，贵族学校才貌双全的女子黑凤（张柏芝）最大心愿是嫁给皇子成为皇妃，凭容貌及一流弹奏技艺，她赢得二皇子（安志杰）的倾心。某日，人称“一地鸡毛”的杀手盲侠（吴镇宇）欲行刺校长，但被清洁大婶发现，她本是名闻江湖的大侠“白龙”。两人大占数十回合，“白龙”不敌“一地鸡毛”受重伤，被黑凤救下。
“白侠”自知所剩时辰不多，不由分说将毕生所学传给黑凤，黑凤受到巨大冲击体内起异变，面部长出细小带白的脓疮，消解办法惟有行善积德。为了能以最完美面貌嫁给二皇子，黑凤开始身穿白衣面蒙黑布在城内内劫富济贫，渐渐被人以“飞侠小白龙”敬称。得知二皇子是“一地鸡毛”新的刺杀目标时，黑凤以“小白龙”身份向他提出挑战，却意外受伤，令黑凤意外的是，“一地鸡毛”并没将她杀死反贴心照料起。两人渐渐互生情愫。

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。
1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。