孙悟空（周星驰）护送唐三藏（罗家英）去西天取经路上，与牛魔王合谋欲杀害唐三藏，并偷走了月光宝盒，此举使观音萌生将其铲除心思，经唐三藏请求，孙悟空被判五百年后重新投胎做人赎其罪孽。
五百年后孙悟空化身强盗头头至尊宝。当遇见预谋吃唐僧肉的妖怪姐妹蜘蛛精春三十娘（蓝洁瑛）和白骨精白晶晶（莫文蔚）时，因为五百年前孙悟空曾与白晶晶有过一段恋情，至尊宝与她一见钟情，但因菩提老祖将二人妖怪身份相告，至尊宝仍带领众强盗开始与二妖展开周旋，过程中，白晶晶为救至尊宝打伤春三十娘，自己也中毒受伤，为了救白晶晶，至尊宝去找春三十娘，遭白晶晶误会，绝望自杀，至尊宝开始用月光宝盒以期使时光倒流。

唐僧（谢霆锋饰）在取经的路上千辛万苦，他们来到了莎车城，在热烈的欢迎仪式上遭到了树妖的偷袭，把他的徒弟都抓走，剩下了唐僧一人。在这个镇上，唐僧遇到了一只样子丑陋但性格活泼的蜥蜴妖美艳（蔡卓妍饰），美艳对唐僧一见钟情，唐僧被美艳的性情感动，两人都严重违反了天规。唐僧发现美艳藏起了一个天外来客（范冰冰饰），美艳更与这位美丽的天外来客成了情敌。
原来美艳并不是一只妖精，而同样也是一名天外来客。美艳不顾安全救回了唐僧的徒弟，愿意接受天庭的审问，唐僧为了救回可怜的美艳，竟拿起了大刀……