《宿醉2》的故事依然以一场婚礼开始，为庆祝Stu（艾德·赫尔姆斯）与杰米·钟结婚，一帮兄弟们集体移师泰国曼谷，然后在这座人生地不熟亚洲大都市，艾德·赫尔姆斯饰演的Stu惹了麻烦：这位老兄在一次，或者叫又一次喝得酩酊大醉之后搞上了一个泰国mm，结果却发现这是一个人妖！于是第二天，这帮兄弟再次必须拼凑线索，弄清这个宿醉之夜都发生了什么！

道格（贾斯汀•巴萨 Justin Bartha 饰）即将与女友结婚。婚礼前两天，道格与朋友菲尔（布莱德利•库珀 Bradley Cooper 饰）、西德（艾德•赫尔姆斯 Ed Helms 饰）和阿兰（扎克•加利费安纳基斯 Zach Galifianakis 饰）从洛杉矶驱车前往赌城拉斯维加斯为道格举办婚前单身派对，入住凯撒宫豪华套房。一晚过后，三人发现道格失踪，浴室里出现一只老虎，衣橱中多了一个婴儿，西德缺了一颗牙，窗外塔尖上插着席梦思床垫，菲尔戴着医院手环，西德口袋里有一张800美金收据，而他们的车也不知为何变成了警车。三人惊慌失措，完全无法记起昨晚发生过什么，却必须在24小时之内迅速解决谜团找到道格返回洛杉矶……