故事发生在1947年的英格兰，名声远扬的大侦探福尔摩斯（伊恩·麦克莱恩 Ian McKellen 饰）如今已是93岁高龄的老人了，晚年期间，他过着离群索居的生活，陪伴在他身边的只有管家芒罗夫人（劳拉·琳妮 Laura Linney 饰）和她的儿子罗杰（米罗·帕克 Milo Parker 饰）。
虽然已经不再过问江湖中的种种纷纷扰扰，但是对于福尔摩斯精彩的一生来说，仍旧有一些未解的谜团令他耿耿于怀。日渐僵硬的身体，每况愈下的记忆力和推理能力让他越发的意识到，现在，此刻，是他解开这些谜团的最后机会了。就这样，在缺少了老搭档华生的情况下，福尔摩斯独自开始了他的最后一次推理。

奥地利皇储突然自杀案件，让沉寂6个月的福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）再次启动。这次，福尔摩斯有了一个强有力的对手——智力上与福尔摩斯相当的莫里亚蒂教授（杰瑞德·哈里斯 Jared Harris 饰）。为了调查清楚皇储的自杀案件，福尔摩 斯与华生（裘德·洛 Jude Law 饰），在吉普赛占星师西姆（劳米·拉佩斯 Noomi Rapace 饰）的帮助下，和莫里亚蒂展开了在整个欧洲大陆上的较量，从英国到法国、德国……虽然被称为最聪明的人，但是莫里亚蒂教授仿佛能预知福尔摩斯的行踪，都能先一步福尔摩斯逃之夭夭。莫里亚蒂教授死亡名单上的人一个个被抹杀，历史可能就此被改编，面对如此强大的对手，福尔摩斯如何应对？