2010年，苏格兰格拉斯哥。一种未知、恐怖的病毒肆意蔓延，感染着全身布满疱疹，溃烂流脓，最终在折磨中痛苦死去。由于缺少医疗设备和疫苗，短短一周内死亡人数成千上万。为抑制病毒蔓延，英国政府对苏格兰进行全面封锁，企图将病毒彻底隔离。在此之后，地球上其他地区的人们得到长达近三十年的平静，但在2035年某天，该死亡病毒再次于英国伦敦爆发。
正当政府官员焦急万分之际，他们得到了一条令人振奋的消息。一张卫星照片显示，在苏格兰隔离区有生命存活的迹象。为了找到对抗病毒的办法，政府派出以伊登•辛克莱（罗娜•米特拉 Rhona Mitra 饰）为首的科学队伍进入隔离区。伊登当年从疫区侥幸逃生，当她回到这片阔别将近三十年的故土时，却发现这里已经变成弱肉强食、蛮荒残暴的血肉战场……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……