毒品市场维持四分天下的格局已久，但自从地藏与墨西哥大毒枭跨境合作扩展势力，再加上一连串黑吃黑的动作，毒界变得风声鹤唳。另一方面，因儿时亲眼目睹父亲被毒品所毁而嫉毒如仇的慈善家兼金融巨子余顺天，正悬赏一亿歼灭香港最大毒贩，此举在社会上引起轩然大波。警员林正风本致力搜证拘捕地藏，毒贩却因巨额悬赏导致人身安全受威胁，他在执行保护毒贩的任务时深感无奈，但又被余顺天的出价所诱惑，陷入黑白正邪的心理挣扎。原来，余顺天和地藏有不可告人的同门关系，一场天地对决一触即发。

哈瑞（杰瑞德·莱托 Jared Leto 饰）和玛丽安（詹妮弗·康纳利 Jennifer Connelly 饰）彼此相爱，梦想着开个服装店，梦想着有个美好的明天。然而他们都离不开毒品，并想着以销毒赚得第一桶金。哈瑞的母亲是个彻底的电视迷，最大的梦想是上电视，为此不顾年迈吞食减肥药。由于药品里的毒品成分，她渐渐上了瘾。哈瑞的朋友狄龙（马龙·韦恩斯 Marlon Wayans 饰）同样是个瘾君子，为了挣大钱加入了黑社会。为了梦想，他们努力着，却一步步深陷毒品难以自拔。 哈瑞的胳膊因注射毒品感染而被割去；玛丽安为了毒品出卖肉体和自尊；哈瑞的母亲最终住进了精神病院受尽折磨；狄龙锒铛入狱。当视线变得模糊，梦在遥远处呼唤，迷失的人该以怎样的姿态安抚自己的灵魂。

一晃眼二十年过去。远赴他乡的雷登（伊万·麦克格雷格 饰）再度踏上了爱丁堡的故土。哪知刚一回来，就撞上了走投无路陷入绝望之中的屎霸（艾文·布莱纳 饰）试图自杀，原来，屎霸不仅婚姻失败还再度染上了毒瘾。在雷登的鼓励下，屎霸决定用书写来治愈内心的伤痕。之后，雷登找到了曾经的挚友病孩（约翰·李·米勒 饰），病孩因为曾经的龃龉痛揍了雷登后，一个复仇的计划在他心中慢慢成型。在病孩的邀请下，雷登决定和病孩合伙开一家妓院，擅长设计的屎霸亦加入了进来。另一边，锒铛入狱的贝格比（罗伯特·卡莱尔 饰）越狱成功，在了解了当年事件的真相后，他亦决定找到雷顿向他寻仇。

埃斯科瓦尔一家应对潜逃途中的重重危机。巴勃罗的敌人联手与之对抗。搜捕司的战术愈发可疑。