深夜的穆赫兰道发生一桩车祸，女子丽塔（劳拉·赫利 Laura Harring 饰）在车祸中失了忆。她跌跌撞撞来到一个公寓里藏身。
一名男子说他常常梦见一个叫云奇的地方，那里有个恶魔盯着他。于是就来到云奇，果真见到墙后有怪物出现，男子当场晕死。
另有一名杀手杀死了他面前 的男人，然而蹩脚的他却惹来了不少一连串的麻烦。
故事回到一个刚到好莱坞“寻梦”的女子贝蒂（娜奥米·沃茨 Naomi Watts 饰），她的姨父姨母在电影圈有广泛人缘，让贝蒂的发展如虎添翼，试镜大受好评。同时，她所住的公寓，正好是丽塔藏身之地。贝蒂收留了丽塔，二人感情融洽。面对记不起自己是谁的丽塔，贝蒂决定帮助她寻找回自己的记忆。
一名导演想自己决定新戏的女主角，却被他人强行安排人选。工作不顺意的他还发现妻子和清洁工睡在一起。
这些看似松散的事件，就像一个迷宫，引向一个让人猜不透的世界……

导演率领拍摄组来到神秘的骷髅岛开始了一部电影的拍摄，女主角是漂亮娇小的安(娜奥米•沃茨 Naomi Watts 饰)，她在纽约的演艺事业陷入了低谷，这是她时来运转的大好机会。他们乘坐轮船来到岛上，却不知在岛上即将要险象横生。
正当导演要开始开机拍摄时，他们遭到了当地土著的袭击，几个随行人员遇难身亡。摄制组慌忙逃离，幸好起航离去，却发现不见了女主角安。
原来安土著野人抓走，被当作祭品。安尖声惊叫，引来了传说中骷髅岛的猩猩——金刚的关注。金刚在岛上很有霸气，连恐龙都要忌它几分。然而，野兽爱上了美人，金刚搭救安脱离困境，不料却让自己陷入了一场悲剧。

早已年过半百的里根·汤姆森（迈克尔·基顿 Michael Keaton 饰）曾经是一名风光一时的好莱坞电影明星，他所塑造的超级英雄飞鸟侠家喻户晓。而今荣耀早成明日黄花，不甘寂寞的里根转战百老汇，试图通过改编雷蒙德•卡佛的《当我们谈论爱情的时候，我们谈论什么》重新赢得关注 与尊重。无奈现实总和理想有太大的差距，剧组经费吃紧，糟糕的男主角被灯砸头，刚从戒毒所出来的女儿萨米（艾玛·斯通 Emma Stone 饰），毒舌戏剧评论员箭在弦上蓄势待发，此外请来救场的好莱坞当红小生麦克·珊农（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰）乖戾张扬，屡屡染指篡改里根殚精竭虑打造的戏剧。
在混乱的鼓点中，命运多舛的戏剧迎来了公演的重要时刻……