侦探波洛在叙利亚完成了一项委托，要搭乘辛普朗号东方快车回国。奇怪的是，似乎全世界的人都选在那一夜出行，这列铺位一向宽裕的豪华列车竟然一票难求。幸好他遇到了好友、国际客车公司的董事布克先生，这才挤上了车。
午夜过后，一场大雪迫使辛普朗号停了下来。第二天一早，大家发现少了一名乘客。一个美国人死在了他的包厢里，被刺了十二刀，可他包厢的门却是反锁的。随着调查的深入，案情却似乎更加扑朔迷离，大侦探波洛想出了两种截然不同的解释……

1930年，纽约发生了一起骇人听闻的绑票撕票案，主谋卡塞蒂携赎金逍遥法外。 5年后，侦探赫丘里·波罗（艾伯特·芬尼 饰）乘船渡过博斯普鲁斯海峡，并在朋友比安奇（马丁·鲍尔萨姆 饰）的安排下登上东方快车，去往伦敦。一日凌晨，波罗被隔壁10号包间的叫声惊醒。随后，因雪堆掩埋铁轨，列车被迫停于南斯拉夫境内。波罗再次睡下不久，又被吵嚷声惊醒。贵妇哈里特·贝琳达·哈伯德（劳伦·巴考尔 饰）声称10号包间的富翁雷切特（理查德·威德马克 饰）潜入了自己的11号包间。天亮后，雷切特的管家贝多斯（约翰·吉尔古德 饰）端来了饮料，却敲不开10号包间的门。列车员皮埃尔·保罗·米歇尔（让-皮埃尔·卡塞尔 饰）用钥匙开了锁，但是里面挂了门链。波罗与皮埃尔合力扳开门，发现雷切特口角流血死不瞑目。经医生康斯坦丁（乔治·库鲁里斯 饰）检查，雷切特被下了药，身中12刀，死亡时间为0点至2点间……

本集根据克里斯蒂作品改编，原著是以波洛为主角的十二个案件组成的短篇小说集，编剧盖·安德鲁斯从中提取部分案情元素并合而为一进行了再创作。故事讲述安东尼酒店发生杀人夺宝惨剧，露辛达小姐被害，脖子上价值连城的珠宝被夺走，传言这是大盗马拉舍所为，波洛虽然在场却无能为力，因而深感自责。三个月后，一位年轻司机委托波洛寻找自己失踪的恋人女佣妮塔，波洛得知妮塔的主人正在雪山上的奥利巴斯酒店度假，决定前往一探究竟。巧合的是，马拉舍也藏匿在这家酒店……