彼得·帕克（汤姆·霍兰德 饰）自愿让全世界遗忘自己，转眼已是四年。失去挚友、挚爱与亲人的陪伴，他独自重返街头，以全职蜘蛛侠的身份坚守使命，守护整座城市。
然而，日益沉重的责任与无尽压力，意外引发了一场骇人的身体异变，直接威胁到蜘蛛侠的生命，迫使他向“绿巨人”班纳博士寻求帮助。与此同时，多方邪恶势力趁虚而入，纽约再度陷入危机。面对前所未有的强敌，蜘蛛侠能否绝境破局，完成破茧重生？