拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林 Morena Baccarin 饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森 Julian Dennison 饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。
为了阻止电索，逃离监狱的死侍找到一群战友与之对抗，而拉塞尔则朝着黑暗渐渐远去……

遥远的未来，人类离开不堪负荷的地球，在新的星系延续了文明，那些星系中心的星球组成联盟，不断尝试将偏远的蛮荒星球纳入势力范围。少女瑞娃（Summer Glau 饰）在联盟的这一政策下被改造成为感觉敏锐、身手矫健的战斗机器。瑞娃之兄西蒙将其救出，带到了前抵抗组织成员——马尔 （Nathan Fillion 饰）的运输飞船——“宁静号”上。另一方面，联盟议会为防止瑞娃可能掌握的情报外泄，派出手段毒辣的特使追索不休。马尔一行因瑞娃的战斗模式被联盟唤醒而多次陷入险境，船员们不得不在毫无理性的宇宙掠夺者和联盟的阻击中艰难前往边缘之地——摩兰达，在那里，埋藏着一段联盟不愿示人的罪恶往事……
本片为电视剧集《Firefly》的后续和结局，获2006年土星奖最佳女配角等专业褒奖。