古惑仔横行的铜锣湾区来了两个新人物：一个是东升五虎中的司徒浩南，一个是湾仔区新上任高级督察李Sir，这两个人都是冲着陈浩南而来。狭小的铜锣湾区一时冲进来这许多大腕级黑白两道人物，顿时充满了争斗凶杀的阴影，故事由此开始……

洪兴的屯门话事人恐龙被东星的乌鸦（张耀扬 饰）杀害后，龙头蒋天养（万梓良 饰）决定从山鸡（陈小春 饰）和生蕃中选出一个填补空缺。铜锣湾话事人浩南（郑伊健 饰）深知该职的压力，力劝山鸡放弃，但苦劝无效。生蕃为打压山鸡，勾结乌鸦设下诡计，令山鸡好友大天二死于非命。
另一方面，屯门某中学教师欣欣（李嘉欣 饰）一向反感黑社会，但在结识浩南后，对黑社会的印象有所改变，更在短短时间内对浩南产生倾慕之情，两人发生一夜情。然而因为生活于两个完全不同的世界，加上浩南始终无法忘记前女友（黎姿 饰），二人的感情注定只能是无疾而终。

东星在老大骆驼的带领下重整旗鼓声势日盛，洪兴在蒋天生（任达华 饰）的管理下亦蒸蒸日上。两个帮派暗中有不少争斗，但表面上仍是和和气气。
东星的乌鸦（张耀杨 饰）野心极大。他在东星势力最大的荷兰阿姆斯特丹市枪杀蒋天生，并嫁祸于陈浩南（郑伊健 饰）。洪兴众人都以为陈浩南勾结外人杀死了蒋天生，遂派出大飞追杀陈浩南，却被陈浩南侥幸逃脱。
乌鸦见骆驼病重，乘机将其杀害，顺利坐上了东星老大的位置。乌鸦准备为骆驼举办一场风光大葬。葬礼当日，各路江湖人马齐聚灵堂，浩南、山鸡（陈小春 饰）亦出现了……

台湾女作家许若卿（林心如 饰）为了与情人赵亦堂（吴镇宇 饰）生活在一起而迁居内地，临走前母亲（金燕玲 饰）给了她祖上留下来的老宅钥匙，于是若卿带着女儿小梦（张煜雯 饰）住进了传说中的凶宅——朝内81号。亦堂的妻子（夏文汐 饰）不肯离婚，加上他常因工作与秘书琉璃（莫小棋 饰）在一起，这让若卿心神不宁。诺大的宅子除了一名老佣人（袁祥仁 饰）便无他人，可是小梦却说自己常与一个红衣小姐姐玩耍，大胆的若卿想要一探究竟，却意外发现了宅子的尘封往事。原来这一切与老宅原来的主人霍家三兄弟息息相关，霍家三少爷霍连奇（杨佑宁 饰）一心想娶青楼头牌陆蝶玉为妻，陆蝶玉却阴差阳错与二少爷（李菁 饰）进行了冥婚，这一场闹剧直接导致了日后霍家的全面衰败……而现实中若卿愈发地感觉到了宅子的超自然力量。
本片改编自民间传说的四大凶宅之首“朝内81号”的诡异故事。

陈浩南（郑伊健 饰）、山鸡（陈小春 饰）、巢皮等人从少年时代起就是好友。他们无心读书，一心向往江湖生活。终于大佬B肯收他们为小弟，开始闯荡江湖。浩南在一次黑帮仇杀中大展拳脚，杀死了黑道大哥巴闭，因此与另一头目靓坤( 吴镇宇 饰)结下深仇。靓坤设法加害浩南，令浩南兄弟巢皮惨死，而浩南误服药物与山鸡女友发生关系，兄弟间开始积怨。浩南心灰意冷，打算收手，怎料大佬B遭全家灭门，自己经营的店铺被烧毁，靓坤的步步相逼令浩南忍无可忍。