Privileged teenage friends Jenny, Nell and Stream spend their senior year on a quest to rid Stream of her virginity. However, Stream wants more than just her first sexual experience. She wants to have an orgasm -- but achieving this proves problematic, as the boys she meets are hardly sensitive enough to provide her the release she seeks. When it becomes clear that Nell and Jenny have never experienced an orgasm either, all three set out to get one.

该剧透过多重视角叙述，探讨观点、偏见和创伤等议题。故事灵感来自一对美国中西部夫妇的真实案例，他们收养了一名患有罕见侏儒症的女孩。然而，随着她与三个亲生子女一同成长，围绕她年龄与身世的谜团逐渐浮现，让这对夫妻开始怀疑，她或许并非自己所声称的那个人。

故事发生在1973年的马萨诸塞州，乔（杰克•吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）是一个生活在那里的心碎的男人。曾经，他也有过堪称完美的生活，和未婚妻戴安娜（Careena Melia 饰）即将携手步入婚礼的殿堂，可是，在一间咖啡馆中，戴安娜成为了一场枪击事件里的无故牺牲者，戴安娜的死将乔瞬间抛入了绝望之中。
虽然戴安娜死了，但乔还是和戴安娜的父母本（达斯汀•霍夫曼 Dustin Hoffman 饰）以及周周（苏珊•萨兰登 Susan Sarandon 饰）生活在一起。本和周周早已经将乔当成是自己的家人了。他们邀请乔一同参与当地的房地产建设经营工作，为了摆脱精神的痛苦，乔将所有的精力都投入了工作之中。

西雅图格雷斯医院迎来新一批实习生，梅雷迪斯·格雷、克里斯蒂娜·杨、伊泽贝尔·斯蒂文、乔治·梅利 、亚里克斯·卡莱，五个医学院好友同期毕业，需要以良好表现争夺住院医师正式席位。进入医院伊始，梅雷迪斯崩溃地发现前晚在酒吧和她发生一夜情的男人，竟然是神经外科医生德立克·舍伯，两人纠葛就此开始；克里斯蒂娜吸引了胸外科医师普雷斯顿·伯克的注意，因为他们同样高傲和野心勃勃；乔治悄悄爱着梅雷迪斯；美丽的伊泽贝尔第一时间掀起流言，一年的实习期注定充满高密度的压力竞争与荷尔蒙……

艺术品经纪人珊德拉因为客户的名画失窃而赶到巴赛隆纳协助警方办案。案情陷入胶着状态时，她当警察的丈夫布鲁斯也赶来协助她，没想到这个时候她居然变成这宗窃案的主嫌……