夜晚的纽约，当地警方联手日本警察正在秘密追踪一起跨国毒品犯罪活动。作为纽约警方这次行动负责人的是日本籍刑警高仓奏（小栗旬 饰），与来自日本警视厅的刑警工藤丸尾（水岛宏 饰）共同合作，最终案件未能捕获组织头目，但在现场发现了一位失忆的日本女性松永由岐（吉高由里子 饰），奏认为由岐是案件的关键人物，因此将其带回日本保护起来。

不久，奏调职到日本警视厅，和丸尾组成搭档继续追查。二人性格南辕北辙，一个冷静严肃，一个油嘴滑舌，起初互相不满各自的行事风格。而被保护起来的由岐也烦闷不已，失忆的她偶有片段闪过大脑，但仍然回忆不起关键事情。奏极其关心案件进展除了警察的身份还有他同为警察的父亲的死与案件头目有关。而他所掌握的关于组织的事只有那个神秘的蜜蜂图章，究竟案件会走向何方，事情的真相又是什么。

店老板女儿的东云芽衣（荣仓奈奈饰演），某天父母因事故身亡只留下她一个人，却突然出现一名男子，自称是她的管家柴田理人（水岛宏饰演），并告知芽衣是日本第一财团本乡家的继承人。为了把芽衣培养成真正的名门淑女，她被送进了著名的圣露琪亚女子学院。这里所有人也和芽衣一样，身边都跟着一个英俊的男管家。不同的是，大家都是真正的淑女名媛，无法适应上流社会生活的芽衣和所有人都格格不入。青梅竹马的玩伴柴田剑人（佐藤健饰演）为保护芽衣成为见习管家进入学院，再加上喜欢芽衣管家的人是学校里的老大——露琪亚，本乡诗织（山田优饰演），芽衣本来平凡简单的生活真实发生了翻天覆地的变化。

故事讲述1999年，一颗陨石突然落在日本涩谷，七年后，神秘外星生命体——蠕虫，以涩谷陨石坠落的涩谷为中心，开始繁殖并变得更加猖獗。由警方组织的秘密组织ZECT开发了 Masked Rider 系统来对抗蠕虫病毒。当加贺美试图借助新开发的新武器“面具驾驶者系统”对抗蠕虫时，一位名叫天道总司的神秘年轻人出现了，他自称“遵循天道并控制一切的人”。由于某种原因，天道总司将 Kabuto Zecter 安装在骑手腰带上，变身为假面骑士 Kabuto。至此，两人陷入了人类与蠕虫的生存之战。