第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。

在芸芸众生之中，有一类人被称为“阿尔法人”，由于大脑结构产生了变异，这些阿尔法人因而获得了常人无法拥有的超能力，却也因此成为了政府的“眼中钉”，于是，一个专门针对阿尔法人存在的秘密组织成立了。
格雷（瑞安·卡怀特 Ryan Cartwright 饰）性格自闭但拥有远远超越了电脑的信息处理能力，比尔（马利克·约巴 Malik Yoba 饰）能够在短时间内强化身体肌肉获得过人的力量，妮娜（劳拉·门内尔 Laura Mennell 饰）外表美艳，善于操纵人心，瑞秋（阿齐塔·贾尼札达 Azita Ghanizada 饰）善于将声波化为利刃，威力无比。就是这样四位“阿尔法人”，他们和秘密组织的领头人罗森（大卫·斯特雷泽恩 David Strathairn 饰）相遇了。

第三季的后半部分，掌握着Ben的生死的Jack似乎占据了优势。他要求释放Kate和Sawyer，让他们平安返回小岛，而他将留下来。但Jack真实的动机是什么呢？Kate终于在Jack和Sawyer之间作出了选择，她的感情是真实的吗？Juliet作出了一个危险的决定。Eko死后，Locke 对岛上之谜的探求使Sayid相信，他的动机并不是幸存者。Sun和Jin在庆祝新生命的到来，孩子究竟是不是Jin的呢？Charlie对Claire和她的孩子Aaron重新友好起来之时，Desmond丢向他的炸弹永远改变了他的命运。舱门破裂电磁波泄露之后将会对小岛以及外面的世界产生怎样的影响？Penny Widmore能找到小岛和她的挚爱Desmond吗。幸存者们能不能找到联系外界的方法呢？救援即将到来，幸存者们不知道能否相信Charlie临终前的警告。救援船上的人...

故事发生在一个名为切斯特磨坊的小镇上，一个从天而降且不可摧毁的“穹顶”断绝了小镇和外界的一切联系，同时也终结了小镇维持多年的平静假象。很快，小镇居民们便看清了他们如今已成“瓮中之鳖”的现实，而随着资源的不断消耗，混乱不可避免的发生了。在老警长意外去世后，维持小镇治安的重 担落到了年轻的副警长琳达（娜塔丽·马丁内兹 Natalie Martinez 饰）肩上，而议员大吉姆（迪恩·诺里斯 Dean Norris 饰）则从中看到了成为“统治者”的大好机会。
一些奇怪的症状出现在了磨坊镇的四个孩子们的身上，在树林里，他们发现了一个小型的穹顶并且成为了它的保护者，因为穹顶似乎在向他们传达某一些讯息。当犯罪和危险的气息在小镇上渐渐弥漫开来之时，越来越多的迹象显示，穹顶选择磨坊镇，这并不是一个巧合。

大家继续探索孤岛的秘密，寻找脱身方法，没想到的是，岛上竟然存在组织严密、早就在此生活的“其他人”。“其他人”将杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）、凯特（伊万杰琳·莉莉 Nicole Evangeline Lilly 饰）、索亚（詹姆斯·福特 James F ord 饰）抓进了监狱， 他们设法逃脱，帮助杰克逃脱的是“其他人”中一个叫朱丽叶特的女人（伊丽莎白·米切尔 Elizabeth Mitchell 饰），她跟着杰克来到营地，又揭露了岛上存在过的“达摩计划”，而今“其他人”的领导者本（迈克尔·爱默生 Michael Emerson 饰）正是曾摧毁“达摩计划”的人。朱丽叶特到达营地，似乎带着本赋予她的使命，即带走幸存者中的孕妇……

幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……

该剧根据史蒂夫-金的同名畅销书改编，著名制片人David E. Kelley担任剧集总监，Jack Bender参与制片并执导首集。
故事描述一个疯狂的杀手用一系列可怕的信件和电子邮件来嘲弄一个退了休的警探，迫使这名警探私下展开调查行动。他发誓要将穷凶极恶的杀手绳之以法 ，以免他再次作案害人。Brendan Gleeson扮演主人公Bill Hodges侦探，在一个宿敌再次出现后被迫「结束」退休。Harry Treadaway扮演精神错乱的冰淇淋卡车司机Brady Hartsfield，同时是网络巡警的IT人员。事实上，他就是臭名昭著的「梅赛德斯杀手」。
原著2014年6月出版，直接冲上《纽约时报》畅销书排行榜，并且赢得了爱伦坡最佳小说奖。史蒂芬-金计划撰写三部曲，《梅赛德斯先生》只是其中的第一本书。第二本书《捡到归我》（Finders Keepers）去年6月出版，第三本书《End of Watch》今年6月7日出版。

本季内容主要来自于冰与火之歌系列小说第五部《魔龙的狂舞》及部分原创情节。

提利昂和瓦里斯渡海投奔龙母丹妮莉丝，可后者却亦处于困境之中，复国计划停滞不前。另一边，太后瑟曦的权力被教会彻底架空，裸体游街的耻辱之后，迎来的是唯一的儿子——如今的国王托曼的背叛。北边，布兰·史塔克成为了三眼乌鸦，珊莎在骑士布蕾妮保护之下最终顺利同哥哥雪诺汇合，他们的下一步计划，即是夺回被“小剥皮”拉姆斯·波顿所占领的临冬城。狭海对岸，丹妮莉丝被多斯拉克部落活捉后，利用三条巨龙的优势逃离部落并取回对奴隶湾的控制权，在提利昂、瓦里斯、弥桑黛、雅拉·葛雷乔伊、席恩·葛雷乔伊、艾拉莉亚·沙德与提利尔家族的辅助下，丹妮莉丝率领着三条巨龙与无垢者军队、多斯拉克大军渡过狭海，准备反攻维斯特洛大陆。