迷人的杰克（约翰尼•戴普 饰）船长又回来了，这次，他遇到了更为强大的敌人——传说中的不死人大卫•琼斯(比尔•奈伊 饰)，他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到破解的方法，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。
当然，杰克船长的好朋友威尔•特纳（奥兰多•布鲁姆 饰）也被卷入了他的坏运气当中。因为杰克，威尔和伊丽莎白（凯拉•奈特莉 饰）的婚礼被迫取消，伊丽莎白还被关进了监狱，威尔为了救她，只能去寻找杰克。
这次两个好朋友遇到了巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，威尔失散多年的父亲--“拉靴带”比尔•特纳(斯特兰•斯卡斯加德)在关键时刻离奇现身，成为全局的转折点……

故事发生在17世纪，传说中海盗最为活跃的加勒比海。风趣迷人的杰克·斯伯洛（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠”号海盗船。对他来说，最惬意的生活就是驾驶着“黑珍珠”号在加勒比海上游荡，自由自在的打劫过往船只。但不幸的是，他的仇敌，老谋深算的巴尔巴罗萨船长(杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰)偷走了他的“黑珍珠”号。巴伯萨是一个无恶不作的坏蛋，他抢劫了杰克的"黑珍珠号"后，更加猖狂，在加勒比海上横行霸道，一时成为整个加勒比海的霸主。
一次，巴伯萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，还绑架了总督的女儿伊莉莎白·斯万(凯拉·奈特莉 Keira Knightley 饰)和伊莉莎白青梅竹马的铁匠学徒威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），想方设法救出了狱中的船长杰克，偷来英国皇家舰队最快的"拦截号"军舰迅速向"黑珍珠"追去。
在打斗中，威尔和杰克发现，巴尔巴罗萨和他的海盗们身背着咒语，在每一个月光之夜，他们就变成了不死骷髅，而伊莉莎白正是解开咒语的关键。

被大章鱼吞下去的杰克船长进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳、伊丽莎白和女巫等一行人也来到了“死界”。

导演率领拍摄组来到神秘的骷髅岛开始了一部电影的拍摄，女主角是漂亮娇小的安(娜奥米•沃茨 Naomi Watts 饰)，她在纽约的演艺事业陷入了低谷，这是她时来运转的大好机会。他们乘坐轮船来到岛上，却不知在岛上即将要险象横生。
正当导演要开始开机拍摄时，他们遭到了当地土著的袭击，几个随行人员遇难身亡。摄制组慌忙逃离，幸好起航离去，却发现不见了女主角安。
原来安土著野人抓走，被当作祭品。安尖声惊叫，引来了传说中骷髅岛的猩猩——金刚的关注。金刚在岛上很有霸气，连恐龙都要忌它几分。然而，野兽爱上了美人，金刚搭救安脱离困境，不料却让自己陷入了一场悲剧。

“霸天虎”的先遣部队旋风和毒蝎袭击了美军位于卡塔尔的军事基地，与此同时，路障帮助他的搭档迷乱潜入了美国总统的座机空中一号，通过电脑获悉，要想找到威震天就必须找到维特维奇家族的那副眼镜，上面有威震天关于能量块的信息扫描，而它现在的拥有者萨姆•维特维奇（希安•拉博夫 饰）成为了“霸天虎”攻击的目标。
萨姆是名高中生，学校里没有人相信他讲述的关于这副眼镜的历史，失望之余，萨姆把眼镜放到网上拍卖，然而从未引起买家的兴趣。这时父亲送了一辆破车给他，这辆车恰好就是“汽车人”大黄蜂的变形。大黄蜂帮助萨姆交上了漂亮的女朋友（梅甘•福克斯 饰），但很快就遭遇了“霸天虎”的袭击，擎天柱带着其他“汽车人”赶到，一场机器人大战由此拉开了序幕。

2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。Robert Neville（Will Smith 饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻找食物，用广播寻找幸存者，在实验室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在屋子里，因为那些感染病毒而没有死亡的人们，成为了“夜魔”只能夜晚出来活动，丧失理智，会攻击所有的人。
某天，Sam也感染病毒死去，Robert Neville陷入了前所未有的孤独。当他准备和“夜魔”们同归于尽的时候，另外一个幸存者Anna(Alice Braga 饰)救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者，但是固执的Robert Neville却坚持守在纽约。
又一个晚上，“夜魔”攻击Robert Neville的住所，此时他的研究已经获得成功，但是只有坚持到天亮，人类才能得以延存。