初涉社会的安德丽娅•桑切丝（安妮•海瑟薇 饰）来到了著名时尚杂志《RUNWAY》面试，莫名其妙就得到了主编米兰达•普雷斯丽（梅利尔•斯特里普 饰）的特许，让她担任自己的第二助理。开始的时候安德丽娅感到十分委屈，就算自己多努力工作也无法得到赞赏。后来经一位老前辈的指点，工作越来越顺，甚至取代了第一助理在米兰达心中的地位，甚至决定带着这个聪明的女孩前往法国。可安德丽娅的改变不仅让她失去了朋友，还危及到了与男友的爱，这令她非常矛盾。
到法国后，她得知了米兰达的地位不保了就拼命想去提醒米兰达要注意，没想到米兰达竟然牺牲自己多年的好搭档保住了自己的地位，此事令安德丽娅深感失望，有了抽身离去的想法……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒的肆虐使红后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动……