吸血鬼族与狼人族数个世纪的恩怨，随着吸血鬼族女战士“月之女神”西丽妮与狼人的决战而尘埃落定。狼人与吸血鬼在血腥的嘶咬和拼杀中嚎叫、死去，而提及这份延续了无数个世纪的仇恨根源，就不得不回到遥远的上古世纪去揭开谜底…… 在遥远的黑暗时代，吸血鬼和狼人各占一方，虽然不时有大大小小的摩擦，可总也算是相安无事，彼此之间也保留着互不侵犯的底线。在狼人当中，统治者尤是狼人一族的首领，拥有着至高无上的权利。尤暴虐成性，也常常放纵狼人去吸血鬼的聚集地挑衅生事，由此引发了不少摩擦，虽然许多狼人向尤进谏，但尤却一意孤行。终于，狼人一族中一位名叫卢西安揭竿而起，率领其他不服尤统治的狼人开始反抗尤的暴政。而尤的帝国军队也不是好惹的料，几场大战下来，卢西安率领的反抗军节节败退。狼人一族内乱正在热火朝天之际，吸血鬼一族也坐不住了。吸血鬼一族的国王也带着一干吸血鬼踏进了狼人的土地，美名其曰帮助狼人维持和平，实际却步步蚕食着狼人的国土。而在吸血鬼中，一名叫索尼娅爱上了狼人反抗军的首领卢西安，两人虽然为各自的种族而战，但却都想尽快结束这场战争。狼人一族为了反抗吸血鬼的进犯而联合起来，抵抗吸血鬼的进攻；而索尼娅和卢西安，在这场战争中也重新明白了自由的含义……

　　复活后的马尔库斯通过吸血获取了关于迈克尔和塞琳娜的记忆，可他的真正目的并不仅仅是杀死他们，而是通过抢夺狼人首领临终时交给塞琳娜的钥匙与她的记忆去寻找封印自己的兄弟，世界上第一只狼人的地方，揭开封印与这只最强的狼人一同，统治整个世界！此时，吸血鬼女英雄塞琳娜与拥有人狼和吸血鬼两种力量的迈克尔毫不顾忌勇往直前，阻止这场阴谋。狰狞的面孔、滴血的獠牙、闪烁寒光的利刃、色欲的迷惑、层层的谜团……都无法阻挡她寻求真相的脚步。

　　在人类之外，有一个黑暗而未知的地下世界，那里活跃着两个敌对种族：具有贵族气质、神秘难以捉摸的吸血鬼，和生性凶残野蛮的狼人，为了获得地下世界的生存统治权，他们争斗了几个世纪。对于人类来说，他们不过是街头巷尾的鬼怪传说，但实际上，双方的激烈对峙从未停息，他们终其一生不断交手，誓有一方倒下不能罢休。

终于有一天，人类向日渐增多的血族和狼族宣战，这两个族群遭到大肆围剿与屠杀，人类取得绝对的优势。塞琳娜（凯特·贝金赛尔 Kate Beckinsale 饰）和约翰也在这场浩劫中遭难，当她再次醒来时，却发现自己被名为抗原研究所的机构囚禁起来，编号实验品1号。她奋力突破了束缚，根据共视的能力在黑暗的都市中寻找实验品2号——约翰。途中她遭遇血族的同伴相助以及狼人的袭击，当她找到被狼人们追逐的实验品2号时却发现，眼前竟是一个从没见过面但有着极为恐怖力量的小女孩——伊薇（英迪娅·埃斯利 India Eisley 饰），而她是血族与狼族的混血儿。
在这个陌生的时代，塞琳娜注定继续过着血雨腥风的生活……