二十世纪70年代，旧金山出现了一个自称“十二宫”的杀人狂，杀人后，向媒体寄一封信，留下密码、线索，向警方挑衅，多次的阴差阳错使案件陷入僵局，警方渐渐束手无策。连环杀人案件也引起了《旧金山纪事报》的记者罗伯特（杰克•格兰恩哈尔 饰）和保罗（小罗伯特•唐尼 饰）的注意，他们在警察大卫（马克•普法洛 饰）的帮助下，开始调查这一系列的连环凶杀案件，在和“十二宫”杀手斗志斗勇的同时，他们个人的生活也面临了极大的挑战。

Leonard(Johnny Galecki 饰)和Sheldon（Jim Parsons 饰）是一对合起来智商超过360的疯狂科学家宅男。他们的科学家朋友还有风流的Wolowitz（Simon Helberg 饰）和从来不和女人说话的印度人。最近，科学家宅男的对门搬来一个美女剧作家兼餐厅招待，Penny（Kaley Cuoco 饰）。宅男开始蠢蠢欲动了，于是诸多啼笑皆非的故事在几个朋友间“爆炸”开来。

一个普通男人的秘密在他的辞职事件中开始显示出端倪。历史教授约翰奥德曼（David Lee Smith饰）说自己身上有一个让大家都匪夷所思的秘密，而为了保守这个秘密他不能在一个地方超过十年。他的朋友们试图去发掘他的故事中的秘密，这一举动让约翰非常生气，而他的朋友却发现约翰的故事是无法被否定也无法查证的，究竟约翰身上有着怎样的秘密？一幕幕碎片联系起来，带给我们一个意料之外的故事高潮。

1958年，新疆，两个骑骆驼的女人，唐妻和身怀六甲的疯妈，并肩而行，迎接她们的，是两段截然不同的命运……
1976年，南部一个边远的小山村，李东方（房祖名 饰）的母亲因为一双鞋子疯掉，成为疯妈（周韵 饰），终日疯疯癫癫，一天，李东方无意发现疯妈发疯的真相……
1976年，一所大学里，晚上在操场放电影，有女人声称被人“摸屁股”，梁老师（黄秋生 饰）阴差阳错成为嫌疑犯，有人开始在暗中帮他洗脱嫌疑……
1976年，老唐（姜文 饰）和唐妻（孔镱珊 饰）下放到李东方所在的小山村。老唐天天和村里的孩子们一起上山打猎，逍遥自在，唐妻备受冷落之下，准备寻找自己新的生活……
若干年的纠葛，从茫茫戈壁上的相遇开始，早已冥冥注定。