油嘴滑舌的雇佣兵韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）与俏皮可爱的瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林 Morena Baccarin 饰）邂逅，但在爱情最美满的时刻，他被诊断患有晚期癌症，留在世上的时间所剩无几。极度绝望之际，他接受了弗朗西斯（艾德·斯克林 Ed Skrein 饰）私人组织的邀请，对其基因做了改造，以谋求体能的突变。在忍受了一系列的残酷折磨后，韦德终于治好了癌症，蜕变成拥有不死之身的超级战士，但是代价却是失去了人类的面容。
狡猾的弗朗西斯逃之夭夭，而韦德却无法以恐怖的面容去面对女友。在此之后，他化身死侍，穿梭于每一个黑暗角落，寻找阿贾克斯的踪影……

大战绿魔之后，蜘蛛侠彼得·帕克忍痛拒绝了他唯一的挚爱玛丽，因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。帕克对玛丽越来越难以自拔，但是作为蜘蛛侠又不能对玛丽展开心扉。好友哈利因为误会蜘蛛侠而一直处处与其为作对；唯一的亲人梅婶婶也对蜘蛛侠的真实身份产生了怀疑。同时，新的挑战又出现了：邪恶而强大的章鱼博士。帕克在种种压力下肩负起蜘蛛侠的使命。

能力越大，责任越大。蜘蛛侠彼得·帕克在全力和犯罪、灾难做斗争的同时，终于迎来了毕业的时刻。可是曾经的一段心结，让他和女友格温·斯黛西的关系降至冰点。格温应聘于为全城提供电力的奥斯本集团公司，同一期间发生的两件事，不由得左右这家公司和彼得等人的命运。奥斯本的掌门人病故，他的儿子哈利以20岁的年龄接受这家市值2000亿美元的巨无霸公司。另一方面，极度崇拜蜘蛛侠的电力工程师麦克斯在维修机组时意外身亡，当他再度醒来时发现自己变成了全身充满电能的超人类。感到受了欺骗的麦克斯与蜘蛛侠在时代广场展开对决，而彼得和哈利的友情也将遭到命运的戏弄。

童年的一起突发事件，令彼得·帕克和父母生离死别。转眼彼得成为一名高中生，他偶然发现父亲的公文包，并从叔父本处得到线索，于是启程前往奥斯库公司拜访父亲当年的合作伙伴——科特·康纳斯博士。在公司内四处寻找线索的彼得意外被蜘蛛咬了一口，回程途中他的身体发生奇异的变化。在康纳斯博士德引导下，彼得不断了解并发掘体内着超乎寻常的能力，喜怒哀乐，各种意想不到的事情迅速向他袭来。直到某日，他便成了影响深远的超级战士蜘蛛侠。而城市内也出现了凶恶的蜥蜴人，彼得不平凡的人生就此展开。