在IPSC实战射击赛中，警员庄子维（吴彦祖 饰）打破了赛会纪录，但新纪录很快被香港基金经理关友博（古天乐 饰）改写，后者夺魁。赛后，关友博巧遇蒙面歹徒打劫解款车，解款员被歹徒打死。此时，一个交通警（连凯 饰）路过，被歹徒打伤。为救人，关友博击毙了4名劫匪，并报警。另一歹徒落荒而逃，同时4亿美元债券遭抢。交警获救，护理他的是关有博的女友（蔡卓妍 饰）。因非法持枪伤人，关友博被拘。庄子维审问时发现对方超常冷静。面对检方控诉，关友博沉着应对，结果当庭获释。女上司（李冰冰 饰）接他回家，但他对她的殷勤并不领情。关友博的账户存在资金周转问题，他正想方设法拖延还款时间。庄子维在查案中毫无头绪，于是请教老枪王（方中信 饰），从对话中，他似乎嗅到了关键性的线索……

重案组沙展马军（甄子丹 饰）致力抓拿犯罪分子，身手不凡的他由于抓贼心切常常出手过重。警方一直搜集越南帮兄弟阿渣（吕良伟 饰）、Tony（邹兆龙 饰）、阿虎（行宇 饰）的犯罪证据，于是派出了华生（古天乐 饰）以卧底的身份潜入他们之间。三兄弟为人心狠手辣，想铲除掉眼中钉阿山。阿渣被抓后，Tony也识破了华生的真实身份，要将华生以及其他证人通通杀掉，救出大哥。华生女友秋堤（范冰冰 饰）被挟持，华生不得不放弃指证阿渣。华生与女友都抓走当人质，马军也带着阿渣去营救华生。

刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。
刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。

刘国忠（任达华 饰）是一个身患绝症的警察，他的前途暗淡无光，他接到任务要保护一个证人的女儿。督察马军（甄子丹 饰）是身手了得的武术家，一心要接替忠的位置。忠派去黑道大哥宝爷（洪金宝 饰）身边的卧底意外死亡，原因不明，忠怀疑是宝爷所为。于是把宝爷押送到警局盘问，苦于没有证 据，忠迫不得已开始捏造证据控告宝爷，全警局都深谙此道，只有军蒙在鼓里。
然而，证据神秘消失，宝爷走出警局时，扬言要杀掉忠的所有手下，果然他身边的冷血杀手Jack（吴京 饰）干掉了忠一帮下属，马军意外发现，忠的下属和宝爷之间原来还另有恩怨，马军怒火中烧，决定与宝爷和Jack决一死战。

自负能干的“保护要员组”警员李文健（郑伊健 饰）因性格问题与女友Brenda（林嘉欣 饰）的感情亮起红灯。因为一起棘手案件，他与正在监狱服役的原警方心理组的催眠师黎尚正（黎明 饰）打上交道。尽管知晓黎尚正厉害的李文健表现得异常谨慎，却仍被黎尚正神不知鬼不觉的催眠，助其盗 走了要保护的南非宝钻。
在寻回宝钻的过程中，李文健发现黎尚正盗钻实属无奈，他其实是一个正直、善良、忍辱负重的真男儿，决意协助他来共同对抗拿其妻子（徐静蕾 饰）和好友一双儿女的性命进行威胁的黑帮大枭欧阳锐（吴镇宇 饰），并在此过程中回归了与Brenda的感情。

相传警方派驻了上千卧底深入黑帮，就等时机成熟把社团一网打尽。此时警方雄图大志，将潜伏已久终于爆发的行动命名为“百年孤寂”。洪兴社树大招风，社团里各个话事人开始草木皆兵。相反洪兴老大淡定自若，他的女人苏菲（秦海璐饰）替他周旋于各帮派期间，力稳局势。
然而洪兴社团的众人已经按捺不住躁动。人人自危的情势开始：分管不同领域的华超（吴镇宇饰）、黎继祥（曾志伟饰）、钟孝礼（张智霖饰）、游志标（陈小春饰）几人当中，有的已经被警方掌握了犯罪证据，有的正陷入一场恐慌，看不清身边谁人是卧底身份。警方铲除洪兴社团即日可待。