段小楼（张丰毅 饰）与程蝶衣（张国荣 饰）是打小儿一起长大的师兄弟，两人一个演净，一个饰旦，配合天衣无缝，一出《霸王别姬》更是誉满京城。为此，两人约定合演一辈子《霸王别姬》。但两人对戏剧与人生关系的理解有着本质的不同，段小楼深知戏非人生，程蝶衣则是人戏不分。
段小楼在认为该成家立业之时迎娶了名妓菊仙（巩俐 饰），程蝶衣认定菊仙是勾引了段小楼，使段小楼做了叛徒。自此，三人围绕一出《霸王别姬》生出的爱恨情仇随着时代风云的变迁不断升级，终酿成悲剧。

金三角湄公河上，一处被称为“鬼门关”的河段，两艘来自中国的商船遭到不明身份之人的枪击袭击。未过多久，泰国军方召开新闻发布会，指责中国商船贩卖毒品。虽然发布会宣称船员全部逃亡，但是十三具遭受残忍杀害的中国船员尸体很快被人发现。这起胆大妄为的案件令中国警方大为震惊，云南省缉毒总队队长高刚（张涵予 饰）受命带特别行动小组前往泰国，并与情报员方新武（彭于晏 饰）合作接洽。根据现有资料显示，这件案子由盘踞在金三角的大毒枭糯卡所为。糯卡贪婪残忍，胆大包天，是湄公河流域上一颗惊扰运输安全的毒瘤。为了将这个恶棍绳之于法，中国、老挝、缅甸开展了三国联合巡逻，集中对糯卡的制毒窝点进行扫荡。而高刚等人也深入最危险境地，与丧失人性的贩毒分子进行惨烈对决……
本片根据真实事件改编。