2500多年前的春秋时代，是中国历史上纯真和无所顾忌的时代，也是想象力勃发的时代。以战功起家的晋国贵族赵氏家族，权势和声望不断膨胀，甚至让国王晋灵公都艳羡恐惧不已。心高气傲的将军屠岸贾（王学圻饰），一直遭赵氏的轻视和排挤，在国王的默许下，他诬陷赵氏家族谋反，一日之内诛杀了族长赵盾（鲍国安饰）和其长子赵朔（赵文卓饰）在内的赵氏一门300多人。能够免死的不过赵朔的妻子，也就是国王晋灵公的姐姐，美艳无双的庄姬（范冰冰饰）一人而已。

普通老百姓刘成（刘佩琦 饰）带着从小拉小提琴的儿子刘小春（唐韵 饰）从江南来到北京，拜了性格怪异的江老师（王志文 饰）为师。在学习过程中，刘小春逐渐与江老师成为忘年好友。风情万种的莉莉（陈红 饰）与刘成父子俩住得很近，她让刘小春逐渐萌发生出莫名的爱恋。
刘成偶然聆听过一位年轻人的精彩演奏后，登门拜访了其恩师余教授（陈凯歌 饰），并说服对方收下刘小春为徒。刘小春怀着无奈与遗憾离开了江老师，投身余教授门下，却只收获了束缚与压抑，他开始怀疑“父亲的选择”，与父亲的关系越来越紧张。

战国时代，秦王嬴政（李雪健饰）以统一天下为大业。当时燕国为嬴政的心头之患，为帮助他早日完成统一霸业，赵姬（巩俐饰）献策到燕国假意策动刺杀嬴政的计划，如此一来，秦便有出兵攻燕的名目，争取燕国不战而降的可能。赵姬与燕太子丹（孙周饰）同心谋划刺杀嬴政的行动。执行任务的人选是名剑客荆轲（张丰毅饰），大隐于市的他为此重出江湖。与荆轲接触后，赵姬十分倾慕他的为人。赵姬拒绝再去说服荆轲。太子丹恼怒，将赵姬关押起来。于是，荆轲找到太子丹，提出放了赵姬，他就答应去刺秦王。与此同时，嬴政发现了关于自己身世的秘密，他恼怒不堪，甚至挥兵攻打赵国，暴行难述。大殿之上，荆轲却失手……

京剧艺术大师梅兰芳先生的传记电影，但多处描写与史实不符。
唱了大半辈子戏的大伯因在西太后寿辰中顾及家中出殡未穿红被赐一纸枷锁后，少年梅兰芳将他临死留下的一封书信随身携带，开始跟随与梅家有世交的京剧老生名角十三燕（王学圻）学唱戏、做人。十年后，梅兰芳（余少群）在梨园崭露头角，想着能一辈子清清白白唱戏、做人。
对戏剧艺术有颇深研究的留洋司法局长邱如白（孙红雷）满腹牢骚于传统京剧，却在看过梅兰芳的演出后难抑激动，提笔给他写下鼓励、建议书信。梅兰芳也想创新表演，对邱如白十分感激。两人封封书信往来、见面促膝长谈中，梅兰芳对京剧的理解日渐加深、翻新，并收获“三哥”邱如白持续一辈子的单纯情谊。
但梅兰芳也因此与十三燕生出分歧。两人在好事者的怂恿下决定对打擂台，梅兰芳大获全胜，迎来自己的时代。梅兰芳能成功，除了自个有非一般的悟性、邱如白时刻在艺术上将他鼓励外，尚因大银行家“六爷”冯子光（英达）在财力上慷慨相助。
之后，梅兰芳（黎明）迎娶福芝芳（陈红），开始试图过台上销魂女子、台下一般男子的生活，却注定如身戴“纸枷锁”般难如愿：结识当红须生孟小冬（章子怡）后，他与之结成精神上的伉俪，却抱憾擦身；抗日时期，为了表气节，他蓄须忍痛离别心爱的舞台。期间助他在国际舞台上大放光彩的赴美演出，亦是好事多磨。

穷女孩受到命运女神满神（陈红）的特殊眷顾，长大成人后做了集万般宠爱于一身的王妃倾城（张柏芝），但是因此也成了被命运咒语所诅咒的“永远得不到真爱，除非时光倒流，人死复生”之人。在与北宫爵无欢（谢霆峰）、大将军光明（真田广之）等人进行的爱情角力中，倾城一次次被对方当作筹码，咒语灵验。
但是身分卑微的奴隶昆仑奴（张东健）却是真心爱着倾城。他期望用自己接近光速的奔跑来打破加诸在倾城身上的命运锁链，好让她返回人生的起点重获选择的权利。

段小楼（张丰毅 饰）与程蝶衣（张国荣 饰）是打小儿一起长大的师兄弟，两人一个演净，一个饰旦，配合天衣无缝，一出《霸王别姬》更是誉满京城。为此，两人约定合演一辈子《霸王别姬》。但两人对戏剧与人生关系的理解有着本质的不同，段小楼深知戏非人生，程蝶衣则是人戏不分。
段小楼在认为该成家立业之时迎娶了名妓菊仙（巩俐 饰），程蝶衣认定菊仙是勾引了段小楼，使段小楼做了叛徒。自此，三人围绕一出《霸王别姬》生出的爱恨情仇随着时代风云的变迁不断升级，终酿成悲剧。