宦官专权的明朝中叶，东厂曹少钦（甄子丹）假造圣旨杀害了忠良杨宇轩，并想斩草除根杀死其后代。侠女邱莫言（林青霞）、江湖义士贺虎等人冒死救出忠良后代后，逃至边关沙漠里的龙门客栈，与杨宇轩部下周淮安（梁家辉）会合。龙门客栈实则黑店，老板娘金镶玉（张曼玉）利用乱世，以美貌和风骚 作诱饵杀人越货聚敛钱财，但她却为英俊潇洒的周淮安动了真心。为了摸清潜藏于龙门客栈中的出关暗道，周淮安将计就计，答应与金镶玉成亲。
洞房花烛夜，楼上的周淮安与金镶玉各怀心事暗中较劲，楼下的邱莫言、贺虎等人也与东厂一众“走狗”展开了明争暗斗，战事一触即发。

幽暗洞中，白蛇（张喆 配音）苦苦修炼却不得其法，小青见此情景，将发髻上的碧玉簪子取下，令白蛇攥在手中。那一刻，五百年前的记忆瞬间苏醒。五百年前，晚唐君主昏聩庸碌，掌握邪术的国师只手遮天，命令天下百姓捕蛇修法。为了拯救族群，白蛇冒险行刺，结果却遭遇挫败，还失去了记忆。当她再度醒来，发现自己被一个专门捕蛇的村落所救下，而那个胆小却善良的青年许宣（杨天翔 配音）则吸引了白蛇的注意。与此同时，国师派出爪牙四处追寻白蛇的下落，而蛇族更误解白蛇叛逃人类，接二连三派出杀手。
五百年后的一段姻缘，早在这乱世之间便已缔结……