一桩残忍凶案悄然发生在偏远的西部村寨，憨包汽修工宋老二（刘烨 饰）被警方推为首要疑凶。这让本来萍水相逢的三人：憨包汽修工宋老二、落魄古惑仔王友全（段博文 饰）、夜总会领班董小凤（张译 饰）命运彼此牵连在一起，在荒蛮西部上演了一场充满嬉笑怒骂的黑色逃杀。

抗日战争时期，一队八路军来到了沂蒙山区的堡垒村马牧池，随他们一同前来的还有国际友人捐赠的奶牛。长年生活在大山中的村民从没见过这种黑白相间、奶量充足的牛，他们备感惊奇。不久，日军船尻部队逼近，八路军紧急撤退，临行前将奶牛托付给村民喂养。贫穷胆小的村民担心奶牛会带来灾难，他们通过抓红豆的方式选出养牛人，小寡妇九儿（闫妮 饰）帮破落户牛二（黄渤 饰）抓阄，最终使牛二成了这倒霉的“幸运儿”。
残酷血腥的扫荡过后，村民们全被杀害，只有牛二和奶牛成为幸存者。尚未得到喘息之时，另一队日军部队路过此地，并将伤员留在这里。从这天起，肩负着保护奶牛重任的牛二想尽办法和日军、土匪、江湖郎中等各色人等展开周旋，而那头倔脾气的搭档也让他头疼不已……