上世纪30年代的东北，在一家名为“和平饭店”的奢华酒店中，一群神秘的客人被封锁其中，在一个闭合的空间内合纵连横，展开了长达十天240小时的生死博弈，更是牵动了当时的世界格局。
东北敖东城黑瞎子岭土匪二当家王大顶，在追查一批即将流入民间的鸦片膏时意外进入到和平饭店内，并遇见了南铁情报部门机构特聘的行为痕迹分析专家陈佳影。此刻，警长窦仕骁为了追查携带重要证据胶卷而潜入和平饭店的文编辑，下命令封锁整个和平饭店。陈佳影作为潜伏的共产党，为了能将藏有日本在东北试验细菌武器证据的胶卷送出和平饭店，并突破日本宪兵队的包围，只好和萍水相逢的王大顶假扮夫妻，躲避日伪敌人的调查。与此同时，作为世界政治格局的缩影，和平饭店入住的每个客人都不简单，日本、德国、美国、法国、苏联、中统、军统等各方代表都将在和平饭店内展开合作和斗争。

1942年10月10日，汪伪政权举行了盛大的国民政府庆典。然而，一系列的军政要员遇刺事件，让身为特务处长王田香（王志文 饰）如坐针毡。在对女刺客（刘威葳 饰）的酷刑审问中，他获得了一条关键的情报——代号为老鬼的地下党已经混入了剿匪司令部。立功心切的王田香立刻向日本皇军特务机关长武田（黄晓明 饰）做了汇报。二人随即在裘庄布下了一个圈套，意图通过放出假消息逼老鬼现身。
在被怀疑的对象中，有司令的侍从官白小年（苏有朋 饰）、军机处长金生火（英达 饰）、剿匪大队长吴志国（张涵予 饰）、译电组组长李宁玉（李冰冰 饰）以及行政收发专员顾晓梦（周迅 饰）。在怀疑与排查中，武田与王田香不择手段软硬兼施，然而事情的发展却出乎意料……