本剧讲述的是嘉靖与海瑞的故事。嘉靖三十九年，贪墨横行、民不聊生。奸臣严嵩（倪大红 饰）党羽密布、权倾朝野，清官海瑞（黄志忠 饰）不惧强权，敢于向腐朽封建的皇权发起挑战。皇帝朱厚熜（陈宝国 饰）练道修玄二十载，始终把控着大明朝的军政、经济大权。当时的中国经济发达，市井文化也算繁荣，但社会各阶层矛盾突出，国家大面积实施的土地兼并使千百万农民一夜之间失去了赖以生存的土地。严嵩的专权引起了地方各级官员的不满，“倒严”之声甚嚣尘上，从上至下、从里到外，从朝廷到地方官府，到处充斥着尔虞我诈、勾心斗角的血雨腥风。忠臣良将与乱臣贼子纷纷登上了当时的历史舞台......

《明朝那些事兒》第六冊主要講述了晚明由「三大案」引發的黨爭，魏忠賢興起及袁崇煥之奮戰。
自張居正去世後，便無人敢管萬曆，為爭國本，萬曆與大臣們展開拉鋸戰，三十年不上朝。東林黨趁機興起，與齊、楚、浙三黨明爭暗鬥，藉國本之爭，扶持明光、熹二帝即位，成功掌握朝政。魏忠賢以貧民出身，利用熹宗昏愚，又傍上皇帝乳母客氏，與東林黨展開對決。
在外，援朝抗日戰爭後，明防禦線轉至遼東。沒落貴族之後李成梁打蒙古、滅女真，成為一代梟雄，卻養虎為患，努爾哈赤藉機興起，統一後金。為抗金、守城、奪失地，在帝師孫承宗的帶領下，袁崇煥從一介文人成長為邊疆大將，堅守孤城，最終擊敗努爾哈赤。
綿延半個世紀的文官爭鬥，見證輝煌帝國的由盛至衰，邊疆民族乘勢壯大，戍邊軍隊節節告退，說不盡的權謀之術、戰爭之策，道不盡的人性善與劣……

阴差阳错间，九世善人郑少鹏回到了明朝正德年间。 那是一个多姿多彩的时代。既有京师八虎的邪恶。又有江南四大才子的风流。还有大儒王阳明的心学。再加上荒诞不经的正德皇帝朱厚照。浑浑噩噩中踏进这个世界的主角，不得不为了自已的命运。周旋在这形形色色的人物之中。 国家和个人的命运。就象历史洪流中的一条小船儿。因为他的意外出现，这艘原本注定驶向没落的巨轮。会不会偏移它的方向呢？