该片改编自莫言1986年发表的两部中篇小说《红高粱》和《高粱酒》。因为一匹骡子，“ 我奶奶”九儿（巩俐饰）的父母要她嫁给一位拥有一座酒坊的50岁麻风病人。九儿乘坐花轿出嫁时，在途中被一名强盗拦截。其中一名抬轿男子余占鳌（姜文饰）打退了强盗，九儿因而和他开始相互喜欢。3天后九儿回乡探望父母 。抬轿男子突然从高粱田里冲出来，抢走了九儿。他们在高粱田野外交合。九儿回到酒坊的时候发现麻风病的丈夫死了，“ 我奶奶”撑起李家的烧酒作坊，不久余占鳌正式成为 “我爷爷”，并独创酿制好酒十八红的方法。抗日战争期间，“我爷爷”和“我奶奶”连手谱写了一曲悲歌。

1990年前后，移民美国成为许多国人的梦想，艺术家尤甚。 北京的音乐家王起明（姜文 饰）与妻子郭燕（严晓频 饰）来到向往已久的美国不久，美好的梦想即遭遇打击。几番挣扎终没做成艺术家的王起明消沉了一段时间，经过奋斗成为了商人，并在短短几年积累了可观财富。但陡然回头，他发现得失实难计算，智慧与美貌并存的阿春（王姬 饰）虽然成了他的红颜知己，郭燕却也跑去了他生意上的最大竞争对手David（Robert Daly 饰）的身边。其后他把女儿宁宁（马晓晴 饰）也接到了美国，但宁宁完全无法理解他与郭燕的选择，更是将阿春视作仇敌，渐渐地，她开始以他与郭燕无法接受的美国式放纵来向他们报复……