继曼谷、纽约之后，东京再出大案。唐人街神探唐仁（王宝强 饰）、秦风（刘昊然 饰）受侦探野田昊（妻夫木聪 饰）的邀请前往破案。“CRIMASTER世界侦探排行榜”中的侦探们闻讯后也齐聚东京，加入挑战，而排名第一Q的现身，让这个大案更加扑朔迷离，一场亚洲最强神探之间的较量即将爆笑展开……

在私人小煤矿做工的农民唐朝阳（王双宝）和宋金明（李易祥）发家致富的招数是，先套近乎将打工无门的外地农民认作亲人带到煤矿做工，在井下工作时制造“安全事故”将“亲人”杀死，再找矿主私了。两人在火车站盯上16岁的懵懂农村少年元凤鸣（王宝强）后，故伎重操帮其办了假身份证，更名后元凤鸣“成为”宋金明的侄子。
三人来到新一家小煤矿成为挖煤工人，元凤鸣的好学、纯朴、天真与体贴常令宋金明想起自己正在念书的娃子，生出恻隐之心迟迟不肯下手，与唐朝阳的矛盾日益激化，不久，唐朝阳给他定下最后期限。

20世纪90年代，中国一个偏僻落后的山村。在利益驱动下村民不惜卖血赚钱，却也将世纪绝症艾滋感染上身，生命以秒计算。老柱柱（陶泽如 饰）的长子赵齐全（濮存晰 饰），天良丧尽，他作为“血头”成为村里最先富起来的人，为此牺牲村民乃至家人也不悔改。心怀愧疚的老柱柱将染病并受到歧视的村民集中到废弃的小学统一照顾，一同前往的还有他的次子赵得意（郭富城 饰）。无人垂怜的死亡孤岛，病者在生命最后一刻还在心中贪欲的驱使下钩心斗角，令人全然看不到半点希望。在此期间，得意和堂兄弟小海（蔡国庆 饰）的媳妇琴琴（章子怡 饰）惺惺相惜，到互生爱意。本就饱受歧视的二人，此刻更成为背叛了全世界的恶人
生命一点点流逝，他们依旧全力奔跑，追逐渺小易逝的可悲幸福……

出租车司机李米（周迅 饰）嘴里一直叨叨着神秘的数字，坐她车的乘客都得回答她一个问题：见过这个男人吗？李米的男友方文已经失踪四年，然而在这四年里又一直不停地给她写信告知近况，找不到恋人的李米把他的照片贴在杂志里让人辨认，每天生活在极大的折磨下。
这天她载了一对从云南来昆明等待交易的毒贩子裘水天（王宝强 饰）和裘火贵，这对毒贩在交易时发现“接头人”莫名其妙坠桥而亡，慌张失措时又遇见回头找钱给他们的李米，仓皇上车的裘火贵企图从李米这里抢回损失的金钱回老家。李米利用时机报警，但随后裘水天拜托李米寻找自己的初恋小香而放走了她。
这边坠桥的“接头人”撞上了马冰（邓超 饰）和菲菲（王柠 饰）的车头身亡，马冰和菲菲不由自主地牵扯到这宗命案里。正好被逮捕裘家兄弟的警察叶倾城（张涵予 饰）和李米发现了方文的踪迹——马冰和方文长得一模一样！只是马冰对于李米的相认十分淡漠，李米等了四年的，竟是这样一个结局吗？叶倾城亦开始怀疑马冰的真实身份。

树（王宝强 饰）的父亲亲手杀死了树的大哥，后来父亲去世了，但两人影像却时常浮现在他脑海。在汽修铺工作中，他开始眼花，后来出了工伤，住进医院，护士苹苹（何洁 饰）给他拆线时，厂长将他辞退了。他的家面临拆迁，因为村长小舅子在这开矿，他感到十分无助，没事在村里闲逛，与朋友喝酒， 没钱就向弟弟伸手。某天，他碰到了朋友的表妹张小梅（谭卓 饰），一见钟情。但在相亲中，他发现小梅是个聋哑女孩。然而，这并没有阻隔他们的爱情。朋友结婚，他卖力地张罗，却无意中得罪了村长的小舅子，受到侮辱。一气之下，他来到城里找朋帮忙。在朋友的奥校打工时，他见证了朋友搞婚外情的事实。他通过短信跟小梅传情，最终决定与她结婚。然而，这场婚礼却进行得异常艰难……

唐仁（王宝强 饰）为巨额奖金欺骗秦风（刘昊然 饰）到纽约参加世界名侦探大赛，然而随着和世界各国侦探们啼笑皆非的较量，两人却发现了隐藏在这次挑战背后的更大秘密...