横跨疫病曼延后的美国，结束危险之旅的5年后，艾莉和乔尔定居在怀俄明州的杰克逊市。虽然仍需面临被感染的威胁和更多绝望的生还者，但是在繁荣的生还者社区里，他们过着和平、安稳的生活。
某天，一场暴力冲突扰乱了和平。为了维护她所坚持的正义并寻求终结，艾莉踏上了一场残酷的旅程。逐一追捕肇事者的同时，她也要面对身体承受的极大伤害，以及内心的波澜起伏。

顽皮狗正式公布《神秘海域4》资料片《神秘海域：失落遗产》，不过主角并不是德雷克，而是系列角色以克洛伊和娜丁为主要角色的全新篇章，将于2017年8月22日发售，据称本作剧情长度将达到10小时。