鸡汤书籍《我该如何帮你去帮助他人》作者迈克尔·斯通（Michael Stone）来到辛辛那提，准备在一场大会上发表励志演说。这个面临中年危机的已婚男人邂逅了一位不善言辞的销售代理丽莎（Lisa），两人碰出了火花，由此展开了一段婚外情。

剧本改编自伊恩·里德同名小说，小说审视了心灵的脆弱和孤独的极限。杰克原本带女友回家见父母，女友一路却在想着“结束这一切”，在杰克改变原定路线后，一切都朝着失控方向发展。

内向沉稳的约尔•巴瑞斯（金•凯瑞 饰）在一次聚会中认识了率真随性的克莱门汀•克罗斯基（凯特•温丝莱特 饰），二人成为情侣。和普通的情侣一样，他们的日子也在甜蜜和争吵中度过。
2004年情人节前夕，当约尔精心准备好礼物，为不久前一次争吵找到克莱门汀道歉时，他惊讶地发现，克莱门汀根本都不记得他了。原来冲动的克莱门汀受不了二人交往中争吵的痛苦，到“忘情诊所”，把关于约尔的记忆删除得一干二净。
约尔无法原谅克莱门汀的任性，也无法忍受失去她的痛苦，所以他也到了“忘情诊所”，请求医生霍华德博士（汤姆•维尔金森 饰）消除关于克莱门汀的记忆。
记忆清除程序开始启动，约尔在自己的记忆中游走，他发现和克莱斯汀一起度过的那些时光，无论是痛苦还是甜蜜，都弥足珍贵，他并不想忘记这个自己深爱的女人。但是，程序一旦启动就无法逆转，约尔只能想尽办法把克莱斯汀藏到记忆最深的地方，那些现实中克莱斯汀本来没有出现过的时间角落，以保存这份爱情……

9月，伴随着秋天到来的，似乎还有戏剧导演凯顿（菲利普·塞默·霍夫曼 Philip Seymour Hoffman 饰）的孤独，因一次意外的受伤，凯顿陷入了无休止的诊疗，不停拜访各专业医生；另一方面，创作微缩油画的妻子阿黛尔（凯瑟琳·基纳 Catherine Keener 饰）和他日渐疏远，冷漠尴尬的家庭气氛加深了凯顿的自我怀疑，即便他的剧目获得巨大成功也不能掩盖这一切。凯顿与在剧场工作的女子以及一名女演员保持着暧昧关系，在妻子抛弃他之后，凯顿从这两个女人身上试图找到改善自我精神状态的可能性，然而他还是失败了。凯顿最后决定从戏剧中找到答案，他产生了一个庞杂的创作计划……

戈尔（约翰•库萨克 John Cusack 饰倒的木偶艺人，善于操作舞台上傀儡木偶。生活所迫，他进入了一间纽约一间公司从事文件管理工作。这间公司在办公大厦的七楼半，由于它只有半层楼高，所以职员们都只能拱着腰工作。
正是由于这样，戈尔偶然发现了公司的文件柜后面有一扇门。好奇心驱使下，戈尔进入了这扇门。当戈尔一进入门内，马上便被吸入了其中，并飞越时空进入了著名演员约翰.马尔科维奇的大脑中。他发现现在自己能随意控制约翰.马尔科维奇的目光，并窥探到一切约翰.马尔科维奇的私隐。十五分钟后戈尔自动被弹回了现实中。
这一发现令戈尔兴奋不已，他决定利用这扇门做一笔大生意。