根据中国古典名著《聊斋志异》改编。
秦汉年间，都尉王生（陈坤 饰）率王家军在西域苦战，并救回一女子小唯（周迅 饰）。王生并没有看到在他到来之前，小唯刚刚吞食完人心以保持人形。九霄美狐小唯对王生一见钟情，跟随他回家后以妹妹自居，眼看王生与佩容（赵薇 饰）夫妻情深，暗地里想取代佩容地位成为王生妻子。深爱着小唯且一直为她杀人取心的蜥蜴精小易几度向小唯表白，却被小唯怒吼而走。
城里越来越多的人死于心脏被挖，王生誓要查个水落石出，佩容已经觉得小唯异于常人且对丈夫有意。碍于王生对小唯的一片信任，她唯有去寻求当年负气出走的旧情人庞勇（甄子丹 饰）帮忙，而降魔者夏冰出于天命亦自告奋勇去除妖。
佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到爱情，庞勇和夏冰已蓄势待发。

由于新婚妻子洋洋（周迅 饰）对丈夫点子大王方大中（曹力 饰）的一次恶作剧，致使丈夫开车撞人被判刑入狱，洋洋的生活因此陷入窘境。自小娇生惯养的她不得不独闯世界赚钱养活自己，她在宾馆打工出尽了洋相，把口红融进了汤盆里，刚上工就被老板解雇。不料弄拙成巧，喝过此汤的诸君竟称此汤有“女性温情”。老板后悔不迭，差人四处寻找洋洋。此时的她另谋一份卖盒饭的生意，来到不许设摊的城市广场，城管的出现吓得洋洋落荒而逃。在陪好友小波（刘春晓 饰）相亲中，混血儿胡保罗阴差阳错看中洋洋，免不了又发生一连串令人啼笑皆非的误会。刑满释放的丈夫方大中回家后，昔日的客户纷纷涌入方家，求助这位曾经的点子大王......

上海苏州河上，用摩托车替人送货的马达接下送接纯真少女牡丹的活，两人相处时，牡丹爱上马达，但就在她决定把终身托付给对方时，马达财迷心窍联合黑道朋友绑架了她，令牡丹心灰意冷跳进苏州河里。临跳前，牡丹丢下会变成美人鱼再寻马达的话。 五年后，为自己行为懊悔不迭的马达疑惑牡丹又回来了，开始四处找寻。当在某酒吧里看到扮美人鱼表演的美美时，马达认定她就是牡丹，然而美美不过是另一个痴情女子而已。

明朝成化年间，朝纲腐败，奸邪当道。西厂东厂为宦官把持，混淆黑白，陷害忠良，朝野内外噤若寒蝉。时有赵怀安（李连杰 饰）等流亡剑客挺身而出，接连铲除东厂数名奸佞，致令阉贼胆战心惊。适值此时，风头正劲的西厂督主雨化田（陈坤 饰）出面干预。另一方面，宫女素慧容（范晓萱 饰）怀有身孕，绝命奔逃。被雨化田的爪牙追捕途中幸得神秘侠客凌雁秋（周迅 饰）相救。二人一路辗转逃往关外，来到曾经引起过腥风血雨的龙门客栈落脚。龙门客栈一如往昔，为凶险异常之所在。雨化田手下追赶至此，与先前而至的鞑靼商队剑拔弩张，关键时刻更有与雨化田长相极其相似的卜仓舟（陈坤 饰）与女侠客顾少棠（李宇春 饰）投宿客栈。不久，赵怀安一众也偷偷潜至龙门。
各方势力云集于此，新的正邪之战即将展开，更有天大的秘密即将揭开……