正德皇帝（张震）与其御妹无双（王菲）均厌倦了皇宫的单调生活，想偷偷溜出宫去看看外面的世界。无双女扮男装先行一步来到江南的梅龙镇，结识在此开店的阿龙（梁朝伟）阿凤（赵薇）兄妹后被阿龙喜欢上，她也爱上了阿龙。
无双身份暴露被带回皇宫时，正德皇帝微服来到梅龙镇，并在阿凤遭遇歹徒挑衅时拔刀相助，两人结识后经过一段日子相处产生感情。因无法忍受对阿龙的思念，无双再次从宫里逃回梅龙镇，四人在店中相会，并在误会尽除后私定终生，不料遭到太后的阻拦。

1966年，从新加坡返回香港想忘掉过去的周慕云（梁朝伟 饰）住进东方酒店的、同他曾经熟悉的数字2046只差一号的2047号房，开始了他的卖文生涯。眼前、曾经在他身边出现过的一个个女人（章子怡、王菲、张曼玉、刘嘉玲等 饰）经过他大脑的过影后，令他对时空产生疑惑，不但忘不了过去，一幕幕往事反而更加挥之不去。
为了与过去作更好的告别，他将生活的点点滴滴化为文字，写下小说《2046》（说只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆）。