故事发生在一个名为切斯特磨坊的小镇上，一个从天而降且不可摧毁的“穹顶”断绝了小镇和外界的一切联系，同时也终结了小镇维持多年的平静假象。很快，小镇居民们便看清了他们如今已成“瓮中之鳖”的现实，而随着资源的不断消耗，混乱不可避免的发生了。在老警长意外去世后，维持小镇治安的重 担落到了年轻的副警长琳达（娜塔丽·马丁内兹 Natalie Martinez 饰）肩上，而议员大吉姆（迪恩·诺里斯 Dean Norris 饰）则从中看到了成为“统治者”的大好机会。
一些奇怪的症状出现在了磨坊镇的四个孩子们的身上，在树林里，他们发现了一个小型的穹顶并且成为了它的保护者，因为穹顶似乎在向他们传达某一些讯息。当犯罪和危险的气息在小镇上渐渐弥漫开来之时，越来越多的迹象显示，穹顶选择磨坊镇，这并不是一个巧合。

哈佛大学符号学家罗伯特·兰登头疼欲裂地从佛罗伦萨一家医院的病床上苏醒，埋在各种管线与一堆医疗设备里。他完全想不明白理应身处哈佛大学校园的自己怎会来到了意大利。在他依稀的梦境中，一个美得惊心动魄的蒙面女子隔着被鲜血染红的翻腾河水对他低语着：去寻找，你会发现……
年长的马可尼与年轻的西恩娜两位医生向罗伯特·兰登解释他的病情，并描述着他来到此地的情形，此时，一位黑衣女子突然闯入重症监护室，不由分说地一枪击毙试图阻拦她的马可尼。西恩娜一把拉起罗伯特·兰登狂奔而逃。
发现外套口袋里无端冒出一个标有警示图标的钛金管后，罗伯特·兰登且惊且惧，紧接着，他无意间得知西恩娜孩提时曾是个智商高得异乎寻常的神童。为了摆脱身份不明的对手，厘清眼前困境的来龙去脉，兰登与西恩娜结为搭档，开始与时间赛跑，他们被引入了由经典艺术、秘密通道与未来派科技构成的迷阵。而解开一切的钥匙就藏匿于史上最为神秘暗黑的诗篇--但丁的《神曲》之中。兰登必须赶在世界被不可逆转地改变之前，找到答案。