19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

漂亮强悍的女特工玛洛里（吉娜·卡拉诺 Gina Carano 饰）一直是杀手公司的香饽饽，因为无论何种难题，交到玛洛里手上总能被完美解决。一个星期前，玛洛里顺利从巴塞罗那解救出人质江后，又被紧急调派到都柏林执行另一个所谓“小菜一碟”的任务，然而她却在执行任务中发现，自己从巴塞罗那救下的人质在都柏林被杀害，而证据却指向她。玛洛里意识到自己被算计了，迎接她的是一场国际性的大围剿。被逼无奈，玛洛里只好在几个江湖老友的帮助下四处奔逃，还要赶在对方之前，保护好自己在美国的家人，更艰难的是，玛洛里凭一己之力能否在全身而退之后，揪出幕后黑手呢？

伊森·亨特（汤姆·克鲁斯饰）和队友们接到了追回三个大杀伤性核武器的任务。眼见任务马上就能完成，但为了挽救其中一位队友卢瑟（文·瑞姆斯饰）的生命，三个核武器被人趁机带走。中情局负责人斯隆女士（安吉拉·贝塞特饰）调来她手下的得意猛将沃克（亨利·卡维尔饰），让他盯着伊森·亨特完成追回核武器的任务。期间，女特工伊尔莎（丽贝卡·弗格森饰）突然出现，伊森·亨特发现，他要面对的并不只是恐怖分子，还有潜藏在政府部门的内鬼。