阿根廷最佳影片「鬼头鬼脑」的美国重拍版本。发生在洛杉矶的现代犯罪故事，一对奇妙的犯罪组合，一名是年轻的拉丁人(迪亚戈卢纳)，不择手段为了抢救父亲，另一是三十来岁诡计多端的白人(约翰雷利)，一身骗术只为致富，这两个人一拍即合，连手骗得美国史上最有价值的一套发行货币，然而问题是两个各怀鬼胎的行骗高手有办法心悦诚服合作无间吗？

黑帮老大乔·卡伯特（劳伦斯·蒂尔尼 饰）和他的儿子“好家伙”艾迪（克里斯·佩恩 饰）召集了六名强盗，准备到珠宝店抢劫一批天然钻石。这六个人彼此各不相识，甚至连对方的姓名都无从得知。乔为了保持机密，以颜色作为代号分别给六人起名为白先生(哈维·凯特尔 饰)、橙先生（蒂姆·罗思 饰）、金先生（迈克尔·马德森 饰）、粉先生（史蒂夫·布斯塞米 饰）、棕先生和蓝先生，并规定他们之间不能透露任何私事。
抢劫时，六人中了警察的埋伏，蓝先生和棕先生当场死亡。白先生带着身受重伤的橙先生回到预定的聚集地——一个仓库。一会儿，粉先生、“好家伙”艾迪和金先生也来到这里，并活捉了一名警察。几人回忆案发时的情景，得出结论，六人中必定有人向警察告密。为了揪出告密者，大家审问拷打那个警察，仍然无法得知事实真相。本就互不了解的几个人，开始互相猜忌，事情的发展完全偏离了预设的轨道。

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

联调局学院学员 Clarice M. Starling（乔迪·福斯特 饰）受行为科学组的 Jack Crawford（斯科特·格伦 饰）指派，前往州立巴尔的摩法医院访问被监禁的精神科医生 Hannibal Lecter（安东尼·霍普金斯 饰）。Lecter要求转到条件较 好的联邦机构，远离常常折磨他的 Frederick Chilton 医生（安东尼·希尔德 饰），并愿意为此提供持续作案的连环杀手水牛比尔（泰德·莱文 饰）的心理分析……

摩尔（吉恩·哈克曼 Gene Hackman 饰）是一名经验丰富的强盗，通过不法的勾当，他赚得盆满钵满，娶了美丽的太太弗兰（丽贝卡·彼得根 Rebecca Pidgeon 饰），日子过得有滋有味。可是，在一次抢劫行动中，向来小心谨慎的摩尔竟然马失前蹄，他的模样被录进了监控里，这样一搞，摩尔的江洋大盗生活基本上可以说是走到了尽头。
福无双至祸不单行，一直负责给摩尔销赃的搭档博格曼（丹尼·德维托 Danny DeVito 饰）也在这个节骨眼上背叛了他，将赃款全数吞进。与此同时，弗兰也移情别恋，想要离摩尔而去。被步步紧逼的摩尔无奈之下只得同意帮博格曼再干最后一笔大买卖。

上世纪70年代，哈莱姆黑人区，弗兰克•卢卡斯（丹泽尔•华盛顿 饰）是黑帮老大约翰逊的司机。约翰逊暴毙后，弗兰克充分利用了这个来之不易的机会，将地下世界的所有权利分配进行了重组，成功上位，接手大佬事业，掌控了毒品交易大权。期间他远赴东南亚金三角走私高纯度海洛因，张罗自己的家族兄弟，集结了一帮为他卖命的手下，一股黑暗势力正在兴起。
另一边，警察里奇•罗伯茨（卢塞尔•克劳 饰）家庭破裂，与主流社会格格不入，整天以一副邋遢鬼模样流连于街头。他慢慢觉察出毒品圈内的风起云涌，，并展开了秘密调查。
随着调查的深入，罗伯茨和卢卡斯之间的距离越来越短，两个气质相近，惺惺相惜的男人，不可避免地进行正面对决……

从事高风险投资的安迪（菲利普•霍夫曼 饰）最近因为投资失败，手上资金不足，竟打算与弟弟汉克（伊桑•霍克 饰）一起到郊外打劫一家珠宝店。而店主正是安迪兄弟的亲生父母。两人计划好后，以为自己已选择了恰当的时机下手，怎料途中发生了意想不到的以外。
他们的家庭表面上和睦美满，但实际上家人都各怀鬼胎。身为父亲的查尔斯（阿尔伯特•芬尼 饰）本想以身作则教育好儿子，怎料儿子却这样不争气。另一方面，汉克却与安迪的妻子（玛丽莎•托梅 饰）有着暧昧的关系。而随着安迪与汉克打劫自家的计划开始，家中一件件不见得光之事也被各人发现了……