艾迪是一位深受观众喜爱的新闻记者，和女友安妮相恋多年，彼此之间感情十分要好。安妮是一名律师，接手了生命基金会的案件，在女友的邮箱里，艾迪发现了基金会老板德雷克不为人知的秘密。为此，艾迪不仅丢了工作，女友也离他而去。 之后，生命基金会的朵拉博士找到了艾迪，希望艾迪能够帮助她阻止德雷克疯狂的罪行。在生命基金会的实验室里，艾迪发现了德雷克进行人体实验的证据，并且在误打误撞之中被外星生命体毒液附身。回到家后，艾迪和毒液之间形成了共生关系，他们要应对的是德雷克派出的一波又一波杀手。

斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。
斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。

最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。
攸关整个宇宙命运的史诗战役全面展开，超级英雄们为了平凡而自由的生命奋不顾身……

拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林 Morena Baccarin 饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森 Julian Dennison 饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。
为了阻止电索，逃离监狱的死侍找到一群战友与之对抗，而拉塞尔则朝着黑暗渐渐远去……

正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。
他们合力与恶势力展开斗争……

几近绝望的复仇者们在惊奇队长的帮助下找到灭霸归隐之处，却得知六颗无限宝石均被销毁，希望彻底破灭。五年后，迷失在量子领域的蚁人意外回到现实世界，他的出现为幸存的复仇者们点燃了希望。与美国队长冰释前嫌的托尼找到了穿越时空的方法，星散各地的超级英雄再度集结，他们将分别穿越不同的时代去搜集无限宝石。与此同此，平行宇宙的灭霸察觉了他们的计划。这是一场注定要载入史册的终局之战，超级英雄们为了心中恪守的信念前仆后继……

在围剿斯克鲁人的战斗中，克里人星际战队成员弗斯（布丽·拉尔森 饰）不幸成为对方的俘虏。斯克鲁人尝试探究弗斯的记忆，最终发现连弗斯本人都不知道的一段往事，进而也得知名为温迪•劳森博士的女子掌握着他们急于得到的时空引擎。趁对方不备，拥有强大超能力的弗斯摆脱束缚，逃到了代号为C-53的地球，而这里也正是她那段失落的记忆的发生地。未过多久，神盾局探员弗瑞特工（塞缪尔·杰克逊 饰）找上门来，而紧随其后的斯克鲁人更是引发了地球人前所未见的大骚动。
在这一过程中，弗瑞特工意识到事态的严重性，并且帮助弗斯认清本来的自己。倔强的弗斯，终于找到了真正需要保护的东西……