一转眼，方立群（王正方 饰）在美国已经生活了快三十年了，虽然生活已经全盘西化，但在朋友和上司的眼里，方立群始终都是“异类”。因为老板对华人的歧视，方立群一怒之下辞了职，带着老婆格蕾丝（沙龙·艾瓦伊 Sharon Iwai 饰）和儿子保罗（余朝汉 饰）回到了北京投奔姐姐方立敏（慎广兰 饰）和姐夫老赵（胡晓光 饰），两家人住在四合院里。
方莉莉（李勤勤 饰）是方立敏的女儿，和男友刘一达（王霄 饰）交往多时，两人正在备考英语，准备报考同一所大学。保罗和他们的年纪差不多，所以三人很快就玩到了一起，结下了深厚的友谊。那边厢，方立群和方立敏两家人，虽然有着迥异的个性和截然不同的生活习惯，却依旧相处得其乐融融。

斌斌（赵维威 饰）是一个在大同车站工作的年轻人，刚刚辞职。他的朋友小济（吴琼 饰）是一个19岁的社会青年。小济喜欢业余舞蹈演员巧巧（赵涛 饰），但巧巧的情人是有钱有势的乔三（李竺斌 饰）。斌斌的女朋友高考之后要去上大学，斌斌向小武（王宏伟 饰）借了1500块钱，买了一部手机送给她作为感情的结束。小济要去“泡”巧巧，被乔三的手下殴打。小济的父亲是一个修车的工人，偶然得到1美元的钞票，因为不知道汇率，误认为这是一大笔钱。巧巧四处参加“蒙古王酒”等商品的推广演出，为的是自己在医院长期住院的父亲。斌斌的母亲是纺织厂的下岗女工，法轮功修炼者。巧巧不愿受乔三的控制和小济偷情。小济说服斌斌一起去用假炸弹抢银行，斌斌被当场捕获，小济仓皇逃亡。

在抗战结束之后，各阶级、各党派、广大人民群众反战情绪高涨。于是，在民主爱国人士张澜等人的斡旋下，毛泽东（唐国强 饰）代表的共产党与蒋介石（张国立 饰）代表的国民党拉开了重庆谈判的序幕。为了表示诚意，共产党主动放弃了部分占领的解放区，然而，国民党却丝毫没有建立民主政府的意思，反而驱赶民主党派，逐渐走向了军政府独裁统治的灭亡之路。
期间，以毛泽东为首的共产党人通过建立广泛的爱国统一战线，获得了全中国人民群众的支持，为中国人民政治协商会议的召开奠定了扎实的基础，与此同时，垂死挣扎的国民党仍妄图借助阴谋暗杀等卑劣手段阻挠会议召开，一场为建立新中国的决战由此展开……
本片汇集了史无前例的172位国内明星，开创了新时期主旋律题材的先河。

段小楼（张丰毅 饰）与程蝶衣（张国荣 饰）是打小儿一起长大的师兄弟，两人一个演净，一个饰旦，配合天衣无缝，一出《霸王别姬》更是誉满京城。为此，两人约定合演一辈子《霸王别姬》。但两人对戏剧与人生关系的理解有着本质的不同，段小楼深知戏非人生，程蝶衣则是人戏不分。
段小楼在认为该成家立业之时迎娶了名妓菊仙（巩俐 饰），程蝶衣认定菊仙是勾引了段小楼，使段小楼做了叛徒。自此，三人围绕一出《霸王别姬》生出的爱恨情仇随着时代风云的变迁不断升级，终酿成悲剧。

上海苏州河上，用摩托车替人送货的马达接下送接纯真少女牡丹的活，两人相处时，牡丹爱上马达，但就在她决定把终身托付给对方时，马达财迷心窍联合黑道朋友绑架了她，令牡丹心灰意冷跳进苏州河里。临跳前，牡丹丢下会变成美人鱼再寻马达的话。 五年后，为自己行为懊悔不迭的马达疑惑牡丹又回来了，开始四处找寻。当在某酒吧里看到扮美人鱼表演的美美时，马达认定她就是牡丹，然而美美不过是另一个痴情女子而已。

出租车司机李米（周迅 饰）嘴里一直叨叨着神秘的数字，坐她车的乘客都得回答她一个问题：见过这个男人吗？李米的男友方文已经失踪四年，然而在这四年里又一直不停地给她写信告知近况，找不到恋人的李米把他的照片贴在杂志里让人辨认，每天生活在极大的折磨下。
这天她载了一对从云南来昆明等待交易的毒贩子裘水天（王宝强 饰）和裘火贵，这对毒贩在交易时发现“接头人”莫名其妙坠桥而亡，慌张失措时又遇见回头找钱给他们的李米，仓皇上车的裘火贵企图从李米这里抢回损失的金钱回老家。李米利用时机报警，但随后裘水天拜托李米寻找自己的初恋小香而放走了她。
这边坠桥的“接头人”撞上了马冰（邓超 饰）和菲菲（王柠 饰）的车头身亡，马冰和菲菲不由自主地牵扯到这宗命案里。正好被逮捕裘家兄弟的警察叶倾城（张涵予 饰）和李米发现了方文的踪迹——马冰和方文长得一模一样！只是马冰对于李米的相认十分淡漠，李米等了四年的，竟是这样一个结局吗？叶倾城亦开始怀疑马冰的真实身份。