负面波动袭击了人类与妖怪，化学与妖术共存的“桃源乡”，导致妖怪暴走打破了世界的均衡。为了阻止这次灾难的元凶——牛魔王的复活实验，三藏一行人踏上了前往西方天竺国的旅途。
在雪山中遇难的三藏一行被未受异变影响的妖怪耶云所救，并得知他在山中抚养了许多幸免遇难的妖怪们的孩子，而然，耶云却面临着巨大的矛盾和苦恼。三藏一行来到了一个小镇上，独自留在旅馆中的三藏面前突然出现了一个和他一模一样的人。
与此同时，外出购物的八戒等人面前也出了与自已一模一样的敌人……

黑崎一護是個可以看見幽靈的人，卻過著平凡無奇日子的一護，有天突然遇見一位自稱是死神的少女，還被叫做「虛」的惡靈攻擊…？

江戸時代末期、「天人（あまんと）」と呼ばれる異星人達が襲来した。まもなく地球人と天人との間に十数年にも及ぶ攘夷戦争が勃発。数多くの侍、攘夷志士が天人との戦いに参加した。しかし、天人の絶大な力を見て弱腰になっていた幕府は、天人の侵略をあっさりと受け入れ開国してしまう。そして、幕府は天人による傀儡政権となり、天人たちが我が物顔で江戸の街を闊歩するようになった。一方、国や主君のために天人と戦った攘夷志士たちは弾圧の対象となり、他の侍たちもその多くが廃刀令により刀を失い、戦う気力を失っていた。
天人の襲来から20年後、剣術道場の跡取りで若輩ながら古風な侍気質を持つ志村新八は、剣術を生かす道もなく、意に沿わないアルバイトで生計をたてていた。そんな新八の前に風変わりな一人の侍が現れる。未だに変わらない侍魂をもった男、その名も坂田銀時。銀時の男気に惹かれた新八は、侍の魂を学ぶために彼の営業する万事屋で働きだす。やがて、万事屋には、戦闘種族である夜兎族の神楽や巨大犬の定春などが転がり込んでくる。
そして、万事屋ゆえに江戸のあらゆる依頼事（やっかいごと）に首を突っ込むようになった銀時たちは、江戸の治安を預かる真選組や、かつて銀時の盟友であった侍たちなど、様々な人間や天人たちと関わりあっていくことになる。